上尿路尿路上皮癌患者的评估和诊断

尽管是一种罕见的疾病，上尿路尿路上皮癌的发病率正在上升。它与多种风险因素有关，包括吸烟、接触芳香胺、摄入马兜铃酸和砷以及慢性炎症。CT 尿路造影是推荐的首选成像方式，并在特定情况下辅以 MRI、超声和 IV 尿路造影。正在积极寻找用于检测上尿路尿路上皮癌的尿液标志物。

  流行病学

上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 是一种罕见疾病，仅占所有尿路上皮癌的 5-10%。1]。在所有接受血尿检查的患者中，有 0.1% ～ 0.7% 出现这种情况[2,3]。近年来，AUA 要求对所有可见血尿和≥35 岁的镜下血尿患者进行检查，这导致发病率和诊断后早期迁移的增加。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库研究发现，年发病率从 1973 年的每 10 万人 1.88 例上升到 2005 年的 2.06 例。4]。尽管如此，大多数患者（高达 60%）仍然在晚期肌肉浸润阶段被诊断出来，而膀胱肿瘤中只有 15-25% [5]。5 年疾病特异性生存率总体为 75%，原位、局部、区域和远处疾病的生存率分别为 95%、88.9%、62.5% 和 16.5%。与膀胱尿路上皮癌相似，UTUC 对男性的好发率为 3:1，发病率在 70-90 岁人群中达到高峰[6]。发生 UTUC 的风险因素包括接触烟草、职业接触致癌芳香胺、摄入马兜铃酸和砷以及慢性炎症。烟草暴露会以剂量依赖的方式增加 UTUC 的风险：在 20 包年或以下的患者中增加两倍，在 60 包年或以上的患者中高达 6.2 倍。7]。幸运的是，戒烟有助于将 UTUC 风险从 4.4 倍降低到 2.3 倍 [8]。此外，在接受根治性肾输尿管切除术的患者中，重度吸烟史和手术时吸烟状况与疾病复发和癌症特异性死亡率的风险增加有关。9]。接触联苯胺和 β-萘等职业危害也会增加 UTUC 的风险。尽管这些物质自 1960 年代以来已被禁止，但在接触后可能会长时间发生肿瘤 [7]。

马兜铃和铁线莲植物中发现的致癌物质马兜铃酸可诱导p53基因第 139 位密码子发生突变，导致中草药肾病或巴尔干地方性肾病患者发生 UTUC。7]。同样，在自流井饮用水中发现的无机砷也与诱变和 UTUC 风险增加有关。在台湾西南海岸居住的人群中发现的特别高的 UTUC 发病率被认为与摄入这两种药物有关。最后，与细菌感染和尿路结石/梗阻相关的慢性炎症与上尿路鳞状细胞癌的发展有关。遗传性 UTUC 与遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC) 或 Lynch 综合征有关。11]。这些患者在四个 DNA 错配修复基因中有种系突变，导致微卫星不稳定。HNPCC 患者发生 UTUC 的终生风险为 6%，比一般人群高出 14-22 倍。12]。虽然没有关于筛查 HNPCC 患者的 UTUC 的指南，但已经提出了对有遗传性 UTUC 风险的患者进行 HNPCC 筛查的方法。这些患者往往发病较早（平均年龄 55 岁）并且更有可能是女性 [13]。奥德内特等人。推荐对 60 岁以下的 UTUC 患者进行 HNPCC 筛查，既往有 HNPCC 相关癌症病史，一名一级亲属在 50 岁之前诊断出患有 HNPCC 相关癌症，或两名一级亲属患有 HNPCC 相关癌症。13]。在另一项研究中，利用阿姆斯特丹标准 II 和肿瘤免疫组织化学对错配修复蛋白进行了即时筛查，并确定了有风险的患者进行遗传咨询。这种即时检测方法确定了 13.9% 的所有 UTUC 患者存在风险，其中 37.5% 被证实患有 HNPCC [14]。目前，尚未在任何 HNPCC 筛查指南中采用具体方案[15]。

诊断

与 UTUC 相关的最常见症状是血尿，发生在 70-80% 的患者中。有趣的是，在一项对 3556 名因血尿进行检查的患者的当代观察性研究中，UTUC 仅在出现肉眼血尿的患者中被诊断出来。3]。其他患有局部晚期疾病的患者可能会出现腰痛 (20%) 和腰椎肿块 (10%) [15]。厌食、体重减轻、不适、疲劳、发烧或盗汗等全身症状预示着预后较差，应促使进行更严格的转移评估。

CT尿路造影

CT尿路造影是一种相对较新的诊断成像技术，它通过在螺旋断层扫描成像过程中快速获取薄切片来产生高分辨率图像。它是诊断 UTUC 最准确的成像方式。敏感性范围在 67% 和 100% 之间，特异性在 93% 和 99% 之间 [16,17]。在最近一项包含 1000 多名患者的五项研究的荟萃分析中，汇总的敏感性和特异性分别为 96% 和 99%。18]。由于 CT 尿路造影在 UTUC 的检测、分期和监测中具有广泛的可用性和经证实的有效性，因此 CT 尿路造影已被 EAU 和其他指南委员会推荐为首选的成像方式。尽管存在标准协议，但辅助程序中的细微差别，例如成像前尿路扩张、造影剂注射方法、造影后成像的时间和数量以及双能量技术，都会显着影响扫描质量。诊断准确性取决于扩张的肾内收集系统和输尿管的最佳对比混浊。已经证明通过静脉输注或口服摄入的水合可以充分扩张收集系统以准备扫描。此外，使用利尿剂（速尿 10-20 mg）与静脉输注联合使用可进一步提高图像质量，尤其是输尿管中段至远端段的可视化。19]。这些增强的图像是否会转化为临床益处尚不清楚，因为在没有任何二次发现的情况下，非混浊的输尿管段不太可能存在未诊断的 UTUC。事实上，通过额外的成像来追踪未遮盖的输尿管段以试图实现输尿管整个长度的完全可视化只会导致更高的辐射暴露[20]。

可以采用两种策略来全面显示肾实质和收集系统（图33.1）。在非对比扫描之后，可以注射整个对比剂，在实质增强期间拍摄图像，并在延迟后再次对排泄期成像。或者，可以分开注射对比剂，首先注射 30%，然后延迟 8 分钟再注射剩余部分 [21]。此后，获得单次扫描以同时评估实质增强（来自第二次对比剂）和排泄（来自第一次对比剂）阶段。单次对比剂推注技术的优点包括实质增强期的最佳可视化、评估尿路上皮增强的能力，以及在对比剂注射初始量较高的情况下改善收集系统的膨胀和混浊。另一方面，由于需要进行三个单独的扫描，这种技术会产生更高的累积辐射暴露。相比之下，分丸技术可减少 15-40% 的辐射剂量，推荐用于具有低风险特征的年轻肿瘤患者。

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图 33.1

单次推注与分次推注成像方案的示意图。分丸技术显示为近似于 30/70 剂量分配，两者都具有约分钟的排泄阶段时间。（改编自 Froemming 等人，Eur J of Radiol，2018）

核磁共振

使用 MRI 检测 UTUC 有几个缺点。与非增强 CT 扫描不同，非梗阻性尿路结石的诊断可能很困难，因此很难根据是否存在充盈缺损来诊断 UTUC。此外，MR 图像的空间分辨率明显低于 CT 尿路造影，并且更容易出现运动伪影。图像采集时间要长得多，MRI 的成本大约是 CT 的三倍。由于所有这些原因，MRI 通常仅用于因放射或碘对比剂禁忌症而无法接受 CT 的患者。另一方面，MR 成像在没有电离辐射的情况下提高了软组织分辨率。因此，可以对初始扫描时图像质量欠佳的区域进行重复扫描。它还与对比剂给药的风险较低有关，主要是由于所需的剂量较低。在迄今为止最大的一项研究中，包括 91 次 MR 尿路造影检查，发现 UTUC 检测的敏感性和特异性分别为 69% 和 97%。对于肾功能正常的患者，可以使用 1.5-T 或 3.0-T 系统进行排泄性 MR 尿路造影。本研究的方案类似于 CT 尿路造影，其中图像是在注射造影剂后的实质增强和排泄阶段获得的。静脉内 (IV) 水化（250 mL 生理盐水）和/或利尿剂（10 mg 速尿）用于稀释肾脏收集系统内排泄的钆，从而最大限度地减少有问题的成像伪影。对于有静脉造影禁忌症的患者，可以进行 MR 水文造影。尽管不如 MR 尿路造影敏感，但这种方式利用与上尿路内尿液相关的高 T2 信号强度来勾勒出由 UTUC 引起的任何充盈缺陷。最近，已经评估了弥散加权 MRI (DW-MRI) 在检测 UTUC 中的性能。在对 102 名高危患者的回顾性研究中，发现敏感性和特异性分别为 92% 和 91%。证明在 CT 尿路造影中增加 DW-MRI 可以提高对肿块形成和壁增厚病变的诊断准确性。23]。作者建议 DW-MRI 有可能取代选择性尿细胞学检查作为在 CT 表现模棱两可的情况下明确诊断 UTUC 的辅助检查。综上所述，尽管 MRI 在 UTUC 的诊断中具有明确的作用，但不太可能取代 CT 作为首选的成像方式。

尿路造影

自 1990 年代后期以来，随着 CT 尿路造影的采用，IV 尿路造影评估上尿路的使用逐渐减少。在一系列事件中，在对患有低风险疾病的年轻患者的监测中已经看到静脉尿路造影的使用重新抬头，以减少辐射暴露和医疗保健成本。虽然不如 CT 尿路造影准确，但当横截面成像结果不确定或由于肾功能不全或对造影剂过敏而无法进行增强 CT/MRI 时，需要进行逆行/顺行肾盂造影。此外，表现良好的逆行肾盂造影不仅可以突出关注区域，还可以作为输尿管镜肾盂标测的指南。

肾/膀胱超声

还进行了一些努力来评估肾脏/膀胱超声诊断 UTUC 的准确性，以试图减少辐射暴露。然而，这些研究一致证明超声在检测 UTUC 方面不如 CT 尿路造影。2,18]。UTUC 的诊断通常仅在超声发现肾积水提示的二次检查中进行。因此，输尿管肿瘤太小而不能引起管腔闭塞和肾积水很容易被遗漏。此外，超声图像依赖于操作者的性质也可能导致误诊。最近，Tan 等人回顾性分析了在一项前瞻性观察研究 (DETECT I) 中招募的血尿患者队列中使用肾脏/膀胱超声与 CT 尿路造影的检出率。他们证实超声的敏感性（14.3%）低于 CT 尿路造影。然而，由于在 2311 名因镜下血尿而接受检查的患者中未发现 UTUC 病例，因此作者建议在这种情况下，超声检查是评估上尿路的合理研究。

成像外观

UTUC 在成像上可以呈现多种不同的形式：乳头状病变、局灶壁增厚、局灶性增强或浸润性病变。根据所使用的成像方式和研究的患者群体，最常见的报告表现有所不同。大的乳头状病变或壁增厚可能在实质期明显增强。它们在排泄期更容易被识别，周围的造影剂不透明尿液会加重填充缺陷。为防止因排泄对比剂的极高密度而掩盖填充缺陷，可以使用“骨窗”设置并随后进行微调以允许通过排泄对比剂进行可视化（图33.2）。此外，仔细评估冠状和矢状图像很重要，因为在这些平面上可以更好地描绘一些细微的填充缺陷。另一方面，局灶性增强或浸润性病变在成像的实质阶段最可靠地识别。因此，必须在实质和排泄阶段都获得高质量的图像，以最大限度地提高 UTUC 的检出率。

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图 33.2 肿块在延迟图像上的骨窗设置中最能显示出来。适当的窗口/水平设置允许观察者减轻高密度排泄尿液的压倒性影响。（改编自 Zeikus 等人，Magn Reson Imaging Clin N Am，2019）

息肉样病变通常与非侵袭性 UTUC 相关，而浸润性外观与 T3/4 期疾病相关。高级肾集合系统 UC 的特点是浸润到窦脂肪或肾实质中，同时保留肾脏肾形形状的轮廓。邻近肿块的肾盏可能扩张，表现为肾积水或囊性肿块。在这种情况下，肾积水的存在与较高的 T 分期有关 [26] 以及存在淋巴血管侵犯 [27]。相比之下，RCC 以肾皮质为中心，并且更常见地形成为改变肾脏形状的离散肿块病变。尽管它们存在差异，但通常很难诊断出大的浸润性病变。肾静脉血栓的存在通常表明 RCC 的诊断，尽管也曾描述过伴有肾静脉侵犯的侵袭性 UTUC。28]（图33.3）。

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图 33.3

肾盂浸润性尿路上皮癌伴肿瘤血栓延伸至下腔静脉。（改编自 Diaz 等人，Kor J Urol，2014）

在输尿管内，UTUC 可能表现为异常增厚、狭窄或局灶性肿块。它们更常与肾积水有关。整个输尿管的弥漫性增厚可能表明由于慢性输尿管支架术引起的炎症。使用适当的窗口和在多个平面上进行仔细评估对于诊断是必不可少的。

基于尿液的研究

面对阴性膀胱镜检查，阳性细胞学检查可能是 UTUC 的第一个征兆。29]。然而，排尿的细胞学检查在检测罕见的来自 UTUC 的恶性脱落细胞方面的敏感性较差，并且对 UTUC 的敏感性低于对膀胱癌的敏感性。30]。此外，对于低级别肿瘤，由于器械效应和/或偶发炎症过程导致的假阳性率可能高达 50%。31]。通过内窥镜措施进行的现场定向采集已被证明可以提高检测高级别 (HG)（69% 灵敏度，85% PPV）和肌肉侵入性 UTUC（76% 灵敏度，89% PPV）的灵敏度。然而，单独的细胞学检查可能不足以预测 HG 或 MI UTUC 的病理结果。32]。进行定点收集时，应从肾盂或输尿管腔内收集尿液。如果通过以前使用过的仪器进行采集，在采集样本之前应使用生理盐水进行彻底清洗。在应用造影剂进行逆行输尿管肾盂造影之前应进行细胞学检查，因为这可能会导致细胞学标本变质[30]。如前所述，细胞学可以弥补非诊断性或模棱两可的内镜活检结果。克莱曼等人。表明几乎所有 (91%) 内镜活检无法诊断的患者可通过细胞学评估做出诊断。33]。此外，在内镜活检中发现 2 级肿瘤的患者中，伴随的细胞学检查呈阳性增加了升级的风险。34] 并升级到 MI UTUC [35] 关于根治性肾输尿管切除术病理学。在输尿管镜激光消融治疗的患者中，异常细胞学预处理也可能预测复发风险增加（94.1% vs. 47.1%，p  = 0.0026）[36]。

荧光原位杂交 (FISH) 是一种基于尿液的细胞遗传学分析，也已用于诊断 UTUC。与细胞学相比，FISH 始终表现出卓越的灵敏度 (77-100%)，同时在检测 UTUC 时保持可比的特异性。37,38] 和特定部位的尿液样本 [39]。在一项使用特定部位尿液的多中心研究中，来自意大利的一组能够在 21 名患者中检测 UTUC 时达到 100% 的灵敏度。39]。是否可以使用 FISH 可靠地排除 UTUC 需要在更大的研究中进行验证。其他努力研究了尿甲基化标志物在诊断 UTUC 中的诊断潜力。在对 108 例 UTUC 的研究中，Guo等人。发现一组选择基因（CDH1、HSPA2、RASSF1A、TMEFF2、VIM和GDF15）以 82% 的敏感性和 68% 的特异性识别 UTUC，产生的 AUC 为 0.836（0.782-0.891）[40]。CX 膀胱是一种市售的基于尿液的 RNA 测试，由五种生物标志物（MDK、HOXA13、CDC2、IGFBP5 和 CXCR2）组成，也用于诊断 Lynch 综合征患者的 UTUC 病例。重要的是，所有其他尿液检查，包括细胞学和 FISH，均为阴性。

结论

由于其罕见，UTUC 筛查仅限于出现血尿的患者。AUA 对血尿检查的要求导致 UTUC 发病率和早期迁移率上升。CT 仍然是诊断 UTUC 的首选成像方式，但对于有电离辐射或 IV 造影剂禁忌症的患者，可以用 MRI 代替。尽管尿细胞学已不再适合检测 UTUC，但正在研究几种实验性尿诊断标志物。