第3章 脑小血管病病因学

第3章 脑小血管病病因学

随着人口老龄化，脑小血管病(cerebral small vessel diseases, CSVD)的患病率逐渐增高，并成为影响人类健康及寿命的重要问题。流行病学显示约1/4的缺血性卒中是脑小血管病引起的。鹿特丹研究显示脑小血管病占所有脑血管病的83.8％。脑小血管病是导致大卒中、运动障碍、认知及情感障碍的重要因素，但其发病隐袭，多呈“静息状态”，临床未能充分重视，预后欠佳。所以明确脑小血管病的危险因素和病因至关重要。

流行病学研究发现年龄、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒、高胆固醇血症等均是其危险因素，其中年龄和高血压最为明确。 经过积极的干预和预防，卒中是可以有效防治的。早在1950年，美国就开始了脑卒中的人群防治，1972-1985 年间脑卒中死亡率下降了35%。日本在1950-1970 年脑血管病为第一位，重视预防工作后，1985年降到第三位，死亡率由最高时的170/10 万下降到了100/10万。此外，西欧、北欧、北美和大洋洲的多数国家在1970-1985 年脑卒中的标化死亡率下降，可见预防在脑血管病发病中的重要作用。回顾60几年来发达国家卒中的防治历史，规范的控制危险因素和药物治疗是最为关键的措施。所以严格控制各种血管性危险因素、纠正不良生活方式，进而降低或延缓CSVD的发病率。

1 年龄是脑小血管病发生的独立危险因素

大量研究表明，年龄是CSVD发生的独立危险因素。研究发现CSVD 患者大部分发生在65岁以上的老年人，随着年龄的增长，老年人脑小血管可发生显著的病理、生理变化。研究发现老年人脑部血管可出现盘绕、扭屈状态，脑深部白质的长穿支动脉尤为明显。这种扭屈状态提高了维持正常供血区灌注的最小灌注压阈值，使血管自动调节功能出现障碍，这就使得在血压偏低的情况下，容易使老年患者深部白质、特别是脑室周围白质发生低灌注现象，引发缺血性脑白质损害。

依据不同研究人群和检查方法，其老年人群的罹患率为8%-28%，发生率为2%-3%。影像学所见的WML 和CMBs 非常常见，如WML 在社区老年人群的罹患率约为50%-98%，在卒中患者为67%-98%，在AD患者中亦高达28.9%-100%。在无认知功能损害的健康老人群，CMBs 罹患率为11%-25%。

2 高血压与脑小血管病的相关性

高血压是脑小血管病发生的重要危险因素，最易累及这些决定血流阻力和自动调节功能的肌性小动脉和微动脉，可导致脑血流的自动调节机制改变及血管内皮细胞损伤。CSVD的病理基础是小动脉硬化的透明样变，而长期高血压可引起颅内小动脉和深穿支动脉壁增厚和透明样变性。高血压可导致脑小血管相关的病理改变：1. 血管内皮细胞损伤，微循环的血管张力，对各种缩血管物质敏感性增高，导致内皮损伤；2. 微血管基底膜增厚，基底膜增厚严重时，受累的微细血管可部分或全部阻塞，引起组织缺氧，致使病变持续加重，增加终末事件的发生。3. 血管通透性的增加，加速动脉粥样硬化物质进入血管壁，促使各种致动脉粥样硬化发生途径的启动，加速动脉粥样硬化的发生和发展进程，引起微血管内血栓形成和管壁闭塞，最终导致严重的脑组织循环损害。4. 血脑屏障的破坏，脑血流自动调节障碍，促凝血功能异常等。积极降压可阻止或延缓CSVD 患者WML的进展，以防止脑实质的小损伤转变为严重损伤及不良后果。

与大血管病发病机制不同，大血管病变主要是动脉粥样硬化斑块，脑组织损伤表现为脑梗死，临床上主要表现为急性的脑组织损伤症状学，发生了急性且显著的神经功能缺损症状和体征。大血管病的发生有许多危险因素，比如年龄、高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病等。而小血管病的发病机制与大血管病截然不同，现在已知的小血管病的危险因素主要是年龄和高血压。大量研究均证实CSVD随年龄增长发生率增高，尤其是伴有高血压的患者。

因为，年龄和高血压可以引发小动脉管壁病变可导致缺血性病变，比如管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死、管壁玻璃样变、闭塞梗死、狭窄缺血；年龄和高血压可以导致小动脉管壁病变可导致出血性病变，如管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死、淀粉样物质在管壁沉积等；年龄和高血压可以导致毛细血管密度降低、血管迂曲或细线样血管可导致慢性缺血。小动脉管壁病变最终导致腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血、血管周围间隙扩大等。

由于小血管病的症状发生缓慢和隐匿性，即使出现组织损伤后，有相当一部分病人并不出现临床症状，随着时间的推移有一部分可以表现为认知功能障碍、缺血性脑卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。

3 性别与脑小血管病的相关性

近年来，随着基础和临床研究的逐步深入，人们越来越意识到性别差异在临床实践中有重要意义，尤其是中国人的性别差异与脑血管病发病率的关系。有研究显示：男性脑小血管病检出率为71.42%，明显高于女性的28.58%。另有分析发现，常见脑血管病男女性别比例为1：0.48，男性患者构成比明显高于女性，这种统计学的差异同样也体现在各年龄段的男女患者构成比中，说明男性是脑血管病的易患人群。 这可能与女性患者作息时问规律，较少吸烟、饮酒、高脂饮食等不良生活方式有关。

研究表明，雌激素水平的变化与缺血性脑血管病的发生和发展有一定的关系。雌激毒可减轻脑缺血的损伤，具有神经保护作用，包括增加脑血流量，阻滞兴奋性神经毒性损伤，舒张血管等作用。内源性雌激素起到的保护作用，使其脑血管病发病率明显低于男性患者，部分脑血管病的发病时间也晚于男性。

除雌激素外，胆红素也起到一定保护作用。胆红素是血红素经肝脏微粒体氧化酶分解形成的终产物，是一种重要的内源性抗氧化活性的生物还原剂，它能清除氧自由基防止氧化损伤，可有效的阻止白蛋白结合脂肪酸的氧化。有研究发现，高龄男性胆红素水平与腔隙性脑梗死的发生无关。国外一个健康体检中心的横断面研究同样表明，年龄＞30(52.9±92)岁的人群中，男性胆红素水平与脑白质疏松的发生无相关性。另有报道显示，胆红素的保护作用仅体现在女性，而胆红素水平与男性血管健康无关。推测男性可能由于自身体内雄激素水平对脑小血管病的作用而抵消了胆红素的保护作用。

4 高脂血症与脑小血管病的相关性

基础、临床以及流行病学研究一致表明，血脂异常为脑小血管病的危险因素。

血清总胆固醇(total cholesterol, TC)是指血液中各种脂蛋白所含胆固醇之总和。人体内胆固醇以两种形式存在，即游离胆固醇和胆固醇酯。血液中的胆固醇60％-70％为胆固醇酯，存在于脂蛋白颗粒的核心中；细胞内的一部分胆固醇也以胆固醇酯的形式储存于胞浆。低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)是血浆中主要携带胆固醇的脂蛋白，LDL是血浆中胆固醇含量最高的一种脂蛋白，其胆固醇的含量(包括胆固醇酯和游离胆固醇)在一半以上，颗粒小，主要功能是将胆固醇转运到肝外组织中，而载脂蛋白-B(apolipoprotein B, ApoB)是血浆LDL的主要组成蛋白成分，是LDL与相应受体结合必不可少的配体，并参与脂质转运，能刺激巨噬细胞内胆固醇酯化，从而促进泡沫细胞的形成，导致血管粥样硬化。动脉粥样硬化发生后，危险因素诱发动脉内膜不稳定斑块脱落，导致远端血管栓塞，引起内膜损害，脂质或血液有形物质在管腔内沉积导致血管狭窄，最终导致局部脑组织低灌注损伤。血脂异常可使血管内皮增生，内弹力层与内膜分离，小斑块样血浆蛋白潴留，局部小动脉斑块形成，造成供血区缺血缺氧，从而引起脱髓鞘改变，影像表现为WML；若血脂异常因素持续存在则小动脉周围淋巴及吞噬细胞浸润，形成脂质玻璃样变性，血脑屏障破坏，纤维素样坏死，小动脉闭塞，影像表现为腔隙性脑梗死。

5 糖代谢异常与脑小血管病的相关性

糖代谢异常，包括糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)、糖尿病(diabetes mellitus，DM)和应激性血糖升高。随着DM发病率对心脑血管的危害性及其诊断标准研究的不断深入， IGR越来越受到大家关注。IGR包括空腹葡萄糖受损(impaired fasting glucose, IFG)和糖耐量减低(impaired glucose tolerance, IGT)。一个大样本临床对照研究显示有视网膜微血管病变的糖尿病患者更有可能出现脑微量出血表现，而且这个关联与高血压、缺血性脑卒中及其他血管因素无关，强有力的证明糖尿病可引起脑微血管病变。研究显示，虽然糖耐量异常各方面表现为糖尿病发展的前期状态，但其血管疾病的风险却与糖尿病几乎相当。高血糖可致脑微血管相关的病理及病理生理改变: 1. 毛细血管网减少，多个研究证实糖尿病动物模型脑内毛细血管网减少，可直接导致中枢神经组织慢性缺血缺氧，引起脑组织变性萎缩。2. 血管基底膜增厚，此为糖尿病微血管并发症最显著的病理表现，将会导致微血管腔狭窄，血流不畅，进一步影响血氧及营养物质的交换。3. 内皮细胞功能障碍，血管内皮细胞功能障碍会影响微血管腔表面的光滑以及改变血液的粘滞性，引起血流变缓、微血栓形成；同时也会使血管活性物质减少，影响血管舒张，进一步影响血氧供应。4. 细胞间隙连接通讯障碍，有研究显示高糖能导致星形胶质细胞间隙连接蛋白水平下降，这也可能会对脑微血管功能产生一定影响。5. 血脑屏障通透性增加，内皮细胞间的紧密连接是维持血脑屏障的关键因素，紧密连接的缺失将会引起血脑屏障的通透性增加，引发血管壁炎症反应，也会导致血管腔内外物质的交换。6. 血脑屏障物质转运改变，研究显示糖尿病状态下血脑屏障对某些重要的离子如钠、钾、氯转运产生变化(多降低转运)，不仅会导致神经细胞电功能的变化，也可能会增加神经毒性物质进入脑内的几率。所以提高糖耐量异常或糖尿病检测率显得尤为重要。

6 心房纤颤是导致脑小血管病的重要病因之一

心房纤颤( atrial fibrillation, AF) 是导致脑小血管病的重要病因之一，目前认为有以下机制:①微( 小) 栓子脱落：AF除了较大栓子脱落导致脑梗死外，还可出现微( 小) 栓子脱落、或改变左心房血流状态，形成血栓，栓子进入脑循环造成可引起CSVD。② 脑血流动力学改变所致低灌注：研究显示，AF导致心排量减少及心率变异，影响脑灌注。尤其在老年人自动调节机制受损时。研究结果显示伴有 AF 患者左室射血分数及脑灌注较无 AF者更低， 认知功能更差。脑灌注与认知功能水平相关，AF 可能是造成脑低灌注及认知功能下降的原因。在无神经系统症状的 AF 患者中，局部脑血流量较正常对照组减低。③ AF 是促炎反应及血栓前状态的危险因素。通过上调各种血液介质，包括血栓前标志物、血小板活化、炎性标记物、心房血液淤滞，最终导致心脏及血管内皮功能失调，从而导致 CSVD。

7 同型半胱氨酸与脑小血管病的相关性

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是人体内甲硫氨酸代谢的一个重要中间产物，是一种对血管有损伤性的含硫氨基酸。人体血中的Hcy 水平在10 μmol /L 以上称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine, HHcy)。有研究报道HHcy是CSVD独立危险因素。研究结果显示脑小血管病患者血清Hcy平均水平显著高于对照组，多因素Logistic 回归分析结果显示Hcy 水平变化与CSVD 的发病密切相关，血清Hcy 水平每升高1μmo/L，患CSVD 的相对危险度增加1.11 倍。Hcy 的致病机制：1、对血管内皮细胞的损伤 ，HHcy通过调节NO信号通路、增强氧化及硝化反应引起血管内皮损伤。 2、对凝血系统的影响，HHcy够促进过氧化氢等有害产物的生成，将机体内的凝血与纤溶系统的动态平衡破坏，形成血栓，导致血管狭窄，甚至闭塞。3、对血脂的影响，HHcy 可增强低密度脂蛋白的氧化应激能力，促进血管壁单核细胞的黏附，增加脂质沉淀，引起动脉粥样斑块形成。这些脆弱的斑块一旦破裂就会发生出血和血栓形成。

对于引起高Hcy 的原因和机制，目前的认识归结为4点: (1) 营养因素，如富含蛋氨酸蛋白饮食; (2) VB12、VB6或叶酸缺乏，Hcy 在体内分解受阻; (3)杂合或纯合CBS 的激活，MTHFRC677T TT基因型与脑卒中的发生呈显著正相关。(4)肾脏对Hcy 清除障碍。一项平均随访7.3年的前瞻性队列研究发现，血清同型半胱氨酸水平降低3μmol /L，可以将冠心病和脑卒中的发病风险分别降低18% 和24%。因此降低血浆HHcy的水平已成为临床预防和治疗缺血性脑血管病的重要措施之一。

8 吸烟与脑小血管病的相关性

大量文献已经证明吸烟对血管有损害作用。相关专家研究证明，主动与被动吸烟与血管内皮细胞的正常生理功能紊乱相关，并且呈剂量依赖性；烟草烟雾促进动脉粥样硬化和血栓形成，显著提高中风的风险；长期吸烟者有较高小血管缺血性疾病的发生，病理状况与脑微血管和血脑屏障完整性的损失相关；大脑中的烟草烟雾由于促凝血和动脉粥样硬化作用，从而增加了无症状性脑梗和中风的风险。

吸烟是全球可预防死亡的相当大部分控制因素。长期吸烟损害血管功能。血管性疾病多与血管舒缩功能失调有关，血管舒张由内皮细胞分泌的一氧化氮、前列环素和内皮依赖性超极化因子介导，而血管运动由其受体介导。然而吸烟或香烟烟雾的脂溶性溶解物会影响动脉平滑肌细胞受体的表达。烟草烟雾可致血管内皮的氧化损伤，其中含有很高水平的超氧化物和其他活性氧物种（如羟基自由基，过氧化氢，过氧亚硝基阴离子），这些数千种氧化剂以及可产生自由基的氧化性物质对各种细胞产生杀伤作用，具体机制涉及烟雾中的氧化成分导致细胞内活性氧类(reactive oxygen species,ROS)增多，引起氧化应激。细胞氧化应激进一步导致细胞凋亡、DNA 损伤、线粒体损伤等，严重影响细胞的结构和功能。烟草烟雾产生的ROS促进氧化低密度脂蛋白，其在血管水平可导致细胞损伤和动脉粥样硬化病变的形成，也会损害血脑屏障功能。

总之，烟草中的有害物质吸入后会刺激自主神经，使血管痉挛，血压升高，并直接损害血管内皮，激活凝血因子，升高纤维蛋白原，发生脑缺血性损害。戒烟与血管死亡率和肺部疾病的风险明显下降相关。对于CSVD的防治，戒烟的潜在好处不言而喻。

9 饮酒与脑小血管病的相关性

随着社会的改革开放、经济的发展及国民生活水平的不断提高，各种酒类饮料开始大量涌现。众多的人以酒作为交流媒介，饮酒已经成为社交或者公关必不可少的一种手段。嗜酒、酗酒、酒依赖逐渐形成普遍性。近来调查资料表明，饮酒及血脂异常都是脑血管病的高危因素，同时饮酒和血脂都是脑卒中的危险因素。

乙醇能直接刺激血管壁，使血管失去了弹性，酒精在体内中间代谢产物乙醛具有强烈的脂质过氧化反应和毒性，可损伤血管内皮细胞膜系统。长期饮酒可使肝脏发生脂肪变性，从而导致代谢紊乱，尤其是脂类代谢紊乱产生继发性高脂血症。TC、Apo-A、HDL-C随饮酒量增加而升高。

随饮酒量及饮酒年限增加血脂各项值增加。进入肝脏内的酒精在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶系的作用下转变为乙醛，然后再转变为乙酸。后一反应可使辅酶I(NAD)转化为还原型辅酶I(NADH)，因而NADH/NAD值增高，甚至可高达正常的2-3倍。NADH增高可以抑制线粒体三羧酸循环的作用，使机体对脂肪酸的氧化能力降低，而导致高脂血症。NADH增多还可以使细胞代谢中的乳酸增多，促进肝脏的脂肪变性和胶原形成。另外有关文献报道乙醛能与α-微管蛋白结合，阻断其聚合而引起细胞微管结构的损伤，使蛋白质分泌不畅，导致与脂肪酸结合的蛋白质在细胞内潴留，使血液中脂肪酸的含量增加，进一步导致高脂血症。同时大量蛋白质不能分泌出去将会吸引等渗量的水分和各种离子在细胞内蓄积，引起相应的损伤。高脂血症可使血管内皮细胞受损，血小板粘附于血管壁易形成血栓 。胆固醇和胆固醇酯是构成动脉粥样斑块的主要成分，低密度脂蛋白（LDL）中含胆固醇和胆固醇酯最多。甘油三酯(triglyceride, TG)中含极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)，可进一步降解为 LDL，当TG水平升高时，可使血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平下降，小而密的LDL水平升高，导致动脉硬化能力增强，并有促动脉粥样硬化斑块破裂的作用 。

总结

CSVD是多种疾病或因素导致的脑内血管不良事件发生的综合症。近些年来脑血管疾病有年轻化趋势，脑血管疾病重在预防，早期发现进行干预治疗，尤其对于在体检中发现有CSVD的影像学表现而无明显的偏瘫及认知功能障碍时，临床医务工作者要高度重视，详细询问既往史及追踪化验室检查，完善相关各项检查，发现患者容易忽略的潜在性疾病如高脂血症等，对其进行早期控制，吸烟或者酗酒者及早戒除，对延缓CSVD的发展有积极的作用，采取综合性预防措施，进而避免更严重的脑血管疾病发生。

( 赵宇 蔡志友 )

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