BTKi治疗华氏巨球蛋白血症的意大利专家小组观点（聚焦伊布替尼）

伊布替尼在华氏巨球蛋白血症(WM)治疗中发挥的关键作用无可争议，但其在WM治疗策略以及一些特殊临床背景中的定位仍有问题未明确。

为此，意大利的M. Varettoni教授牵头，召集了一个来自意大利的专家小组，就BTK抑制剂在一般淋巴增生性疾病，特别是在WM患者中的使用提供了实践建议。

专家小组观点代表了专家的集体分析、评价和意见，由临床医生经常提出的一系列问题和基于目前可用证据的答案所组成。具体问题和证据如下：

在一线治疗中，伊布替尼(+/-R)是否优于免疫化疗？

包括利妥昔单抗在内的免疫化疗组合是有症状WM的标准初始治疗，但免疫化疗的疗效可能受制于血液学/非血液学毒性。含利妥昔单抗的疗法（例如苯达莫司汀-利妥昔单抗、BR或地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺的DRC方案）通常以固定时间（4-6个月）给药。

超过80%的患者可对免疫化疗响应，并基于初始缓解的深度可以持续约3-5年。但由于没有对比免疫化疗与BTK抑制剂的随机研究，有症状WM患者初始治疗的选择仍有赖于个体患者和疾病特征，并应考虑每种方法的利弊，参考来自多学科团队的意见，甚至药物报销政策。

化学免疫治疗的主要优点是治疗疗程有限，以及无治疗间隔较长，费用较低（引入利妥昔单抗生物类似药可进一步降低）（表1）。但另一方面，BTK抑制剂提供了无化疗治疗，这显然极具吸引力，尤其是对于年轻患者；此外BTK抑制剂的口服给药途径具有压倒性的优势。然而，由于伊布替尼需持续治疗至疾病进展，与免疫化疗相比，其高成本和长期治疗也提出了成本效益问题。

BTK抑制在初治和复发/难治性WM患者中均具有高效（总体缓解> 90%）。在导致伊布替尼获批的关键性II期研究中，63例既往至少接受过一种治疗的有症状患者接受伊布替尼420 mg/天治疗，直至疾病进展；患者为重度预处理，且40%的患者对最近的治疗难治；结果ORR和MR率分别为90.5%和79.4%，中位至缓解时间分别为1.0个月和2.0个月；中位随访59个月时，所有患者的5年PFS为60%，5年OS率为87%；此外以伊布替尼作为二线或三线治疗的患者在缓解率和缓解持续时间方面为最佳。

伊布替尼应单药还是联合利妥昔单抗？

临床前数据表明，伊布替尼和利妥昔单抗具有协同活性，并且临床数据也表明每种药物单药治疗具有疗效，为大规模研究联合治疗的疗效/安全性提供了动力。

iNNOVATE研究是一项安慰剂对照、III期研究，包括150例有症状患者，随机接受伊布替尼+利妥昔单抗或利妥昔单抗+安慰剂治疗。与利妥昔单抗+安慰剂相比，伊布替尼加利妥昔单抗至缓解时间更快、缓解率更高、PFS（主要终点）改善。伊布替尼+利妥昔单抗组的MR率（≥PR）为76%，而利妥昔单抗组为31%(P < 0.0001)，ORR(≥MR)为92% vs 44%(P < 0.0001)。伊布替尼+利妥昔单抗组的30个月PFS率为82%，而利妥昔单抗+安慰剂组为28%；此外在54个月里程碑时间点，PFS率分别为68%和25%。因此作者认为，在iNNOVATE的最终分析中，无论MYD88或CXCR4突变状态、既往治疗和患者关键特征如何，伊布替尼+利妥昔单抗在WM患者的临床结局方面均显示出持续优效性。并且联合治疗的安全性可控，在5年总体随访期间未发现新的安全性信号。

此外，后续对31例在末次含利妥昔单抗治疗后12个月内未达到≥MR或复发，且接受每日一次伊布替尼(420 mg)的患者进行亚组分析，结果显示在中位随访58个月后，伊布替尼单药治疗继续显示出持续疗效。该高危亚组的中位PFS为39个月，60个月PFS率为40%。尽管伊布替尼的获益数据不断积累，但由于缺乏伊布替尼+安慰剂组，因此关于伊布替尼单药治疗与伊布替尼+利妥昔单抗治疗之间选择的争论仍然悬而未决，目前没有令人信服的数据认为伊布替尼联合利妥昔单抗优于伊布替尼单药。

伊布替尼是否适用于所有基因型(MYD88/CXCR4)？

伊布替尼单药治疗的响应情况受MYD88和CXCR4突变状态的影响。在关键II期研究中，MYD88突变和CXCR4 WT患者与MYD88和CXCR4均发生突变（尤其是CXCR4无义突变）的患者相比，具有较高的MR(97.2%vs. 68.2%；P < 0.0001)、更好的PR(47.2%vs. 9.1%；P < 0.01)缓解率、较短的至MR时间（1.8 vs. 4.7个月；P = 0.02），以及较长的PFS。

并且在长期随访研究（59个月）中，MYD88 WT（CXCR4也几乎总是WT）的存在与ORR、MR、VGPR率较差相关（表2）。因此，不应将伊布替尼单药治疗做为MYD88 WT患者的首选治疗。

然而iNNOVATE研究表明，与利妥昔单抗+安慰剂组相比，伊布替尼+利妥昔单抗组的获益与MYD88/CXCR4基因突变状态无关。基于突变状态的亚组分析显示，在不同MYD88和CXCR4基因型中，伊布替尼+利妥昔单抗的PFS均长于利妥昔单抗+安慰剂：30个月随访，MYD88 L265P/CXCR4 WT患者的PFS率为86% vs. 33%，MYD88 L265P/CXCR4 WHIM患者中为80 vs. 29%，MYD88 WT/CXCR4 WT基因型患者中为80% vs. 21%。

关于其他治疗对CXCR4突变患者的影响，随机研究的数据有限，但越来越多的证据表明，含苯达莫司汀或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）的治疗方案可能克服CXCR4的负面影响。总之，应在计划BTK抑制剂治疗的患者中确定MYD88和CXCR4突变状态，尤其是伊布替尼用药治疗时，因为这两种突变均具有重要的预后影响。

伴Bing-Neel综合征的WM患者是否首选伊布替尼？

WM患者中约1%中伴Bing-Neel综合征(BNS)。其诊断可能具有挑战性，因为部分症状与IgM相关高粘血症和免疫性周围神经病变相似，但这些症状更常与WM相关。上述这些表现可以同时存在，从而导致情况进一步复杂化。对于出现不明原因神经系统体征和症状的WM患者，应高度怀疑BNS。MRI、腰椎穿刺或脑组织活检（如可行）应作为诊断检查的一部分。

对于明确诊断为BNS的有症状患者，应考虑CNS穿透性治疗方法。BNS患者传统使用的治疗包括使用可有效穿过血脑屏障的药物化疗，如氟达拉滨、苯达莫司汀、甲氨蝶呤或阿糖胞苷和放疗。但由于上述治疗的疗效和安全性数据均来自少量患者的回顾性研究，BNS患者的治疗选择通常极具挑战。

伊布替尼可穿透CNS，孤立的病例报告表明其可有效治疗伴BNS的WM患者。Castillo等人2开展了一项多中心、回顾性研究，在28例确诊BNS的患者中评价口服伊布替尼单药治疗（420或560 mg/天）的作用。治疗3个月内，伊布替尼即可改善21/26例(81%)患者的症状，改善9/15例(60%)患者的影像学结果；更重要的是，47%的患者从脑脊液中清除了疾病；此外2年随访数据显示，80%的患者存活且无事件。因此作者得出结论，伊布替尼单药治疗（任一剂量）可诱导持久缓解且毒性可接受，应考虑作为BNS患者的一线和复发治疗选择。

对于年轻的复发WM患者中，伊布替尼是否应优于ASCT？

由于该病罕见且诊断时的中位年龄为70岁，导致适合接受大剂量治疗的患者很少，因此确定 ASCT在WM患者中的作用和时机极具挑战性。已发表的报告大多数来自病例报告和无对照的小型研究，很少可作为决策的基础。

EBMT分析了1991.1-2005.12，158例接受ASCT的WM成人患者（诊断时的中位年龄49岁），发现5年时的复发率为52.1%，5年PFS和OS率分别为39.7%和68.5%，且受既往治疗线数和移植时疾病状态的显著影响。因此作者得出结论，应考虑将ASCT作为年轻晚期WM患者的治疗选择，而不建议用于化疗耐药或既往治疗> 3线治疗的患者

在缺乏循证证据的情况下，一些共识方法为确定ASCT的适应证提供了有价值的工具。在2017年ASH年会上，共识文件未推荐自体ASCT作为诱导治疗有效患者的一线选择。因此ASCT仍然是年轻、化疗敏感、复发WM患者考虑的治疗选择。

另一方面，在复发的年轻患者中，伊布替尼也是一种有效的治疗选择，特别是在存在MYD88L265P且无CXCR4突变的患者。然而，MYD88 WT复发患者从伊布替尼中获益最少，对于这些罕见患者，化疗挽救治疗后ASCT巩固治疗可能是一种有意义的选择，尤其是当首次缓解持续时间< 2年时。

更具有挑战性的是一线化疗免疫治疗后复发的年轻CXCR4突变患者，此时应根据一线缓解持续时间、体能状态和合并症以及临床试验可用性谨慎考虑ASCT选择。化疗难治性CXCR4突变患者应避免ASCT；而对于化疗敏感患者，在缺乏临床试验的情况下，化疗再诱导后ASCT可能带来长期缓解。

此外还可考虑将ASCT作为有症状、淀粉样变性复发患者的巩固手段（见以下章节）。

基于现有证据，化疗耐药患者和既往治疗> 3线的患者，尤其是MYD88突变/CXCR4 WT患者，应首选伊布替尼而非ASCT。

伊布替尼(+/-R)是否适合伴周围神经病变的WM患者？

抗MAG相关的脱髓鞘性周围神经病变(PN)是一种常见的致残性和未全面诊断的疾病，通常是其他方面无症状患者的治疗适应症。

一项包括182例WM患者（112例女性，中位年龄63岁，范围42-86岁，诊断日期为2000.11-2009.10）的回顾性研究显示，47例(25%)患者在初次就诊时便有神经病变症状，最常见的神经系统症状包括感觉异常和远端肢体无力。

PN是WM患者中的常见并发症，约25%的患者在诊断时伴PN。大多数伴PN的WM患者的ISS-WM分期低于无神经病变的患者，除此之外神经病变与IgM水平和骨髓浸润率无关。

神经病变是治疗的指征，尤其是稳定进展伴累积残疾（accumulating disability）的患者应及时治疗，但由于尚无研究探索不同治疗方案在WM相关PN中的疗效，几乎没有证据推荐特定治疗方案，然而利妥昔单抗似乎有益。

一项54例患者中进行的安慰剂对照研究发现，利妥昔单抗在患者报告的结局方面有获益，但未达到主要疗效终点（基线至第12个月，炎性神经病原因和治疗(inflammatory neuropathy cause and treatment，INCAT)感官评分(ISS)的绝对变化）。另一项系统性综述也重申了该领域已发表研究的总体质量较低。

伊布替尼单药治疗的经验也较有限。在Treon等于2021年报告的II期研究中，9/63例发生神经病变（3例报告抗MAG抗体），其中5例改善，4例保持稳定。同样，另一份报告纳入了3例接受伊布替尼治疗的患者（2例在利妥昔单抗治疗失败后），所有患者均显示早期主观获益和客观改善（两个神经系统量表）。此外在iNNOVATE研究中，15例患者因PN接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗，但在该亚组疗效分析中无统计学效力。

根据IWWM的建议，伊布替尼可能是特定患者的合理选择，尤其是在利妥昔单抗治疗下短期缓解或PN难治的患者。

伊布替尼是否适合伴淀粉样变性的WM患者？

轻链型淀粉样变性(AL)是一种罕见的全身性蛋白质沉积疾病，约10-22%的患者与有症状多发性骨髓瘤或WM相关。改善淀粉样变性治疗的关键是早期诊断，然后在发生不可逆的器官损害之前进行及时、有效的治疗。应在出现初始、无症状性器官功能障碍时考虑治疗，如利钠肽治疗肾淀粉样变性导致的心脏受累和白蛋白尿。此外用于WM的治疗也有效，但在存在淀粉样蛋白的情况下，早期给予能够快速和深度抑制轻链生成的药物进行治疗干预至关重要。

目前，基于硼替佐米的治疗方案可为IgM AL患者带来最佳缓解，此外氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗可延长至下次治疗时间(TTNT)，从而提高了准确评估克隆性淋巴成分对长期疾病控制的重要性。两项回顾性研究显示，接受VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）的新诊断患者血液学缓解显著（高达90%），此外Milani等人在2005-2015年间接受治疗的122例淀粉样变性患者中也发现苯达莫司汀改善生存期的获益。

相对而言，伊布替尼的数据有限。一项回顾性研究纳入了8例伴AL（5例心脏淀粉样变性）的WM或边缘区淋巴瘤患者（男性，年龄52-74岁），其中WM诊断早于AL诊断0-12年。接受伊布替尼治疗的患者的中位OS和PFS分别为9个月和3个月；3例患者发生心血管不良事件（2例房颤[AF]，1例既存AF的患者发生短暂性脑缺血发作），4例发生轻度血液学毒性（贫血、血小板减少），仅1例发生皮肤出血。

尽管伊布替尼治疗WM缓解率较高，但在IgM型AL中仅观察到少数血液学和器官缓解，且不良反应率高导致生存较差。此外，由于存在房颤风险，可能不建议心脏淀粉样变性患者使用伊布替尼。此外，迄今为止尚无关于伊布替尼治疗肾脏淀粉样变性受累患者的数据。

总的来说，不建议将伊布替尼用于伴淀粉样变性的WM，应首选苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)或硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗(BDR)等方案，从而更快地降低毒性IgM。

未来展望

其他BTK抑制剂也有许多药物正在开发中，但目仅前两种BTK抑制剂在临床试验中结果喜人。

一项II期研究在106例WM患者中评价了阿卡替尼，在中位随访27个月时，阿卡替尼在初治(n = 14)和复发/难治性患者中产生的总缓解率为93%，在14例MYD88 WT患者中MR率为57%；复发/难治性患者的24个月PFS为82%；阿卡替尼耐受性良好，3-4级中性粒细胞减少和肺炎分别有16%和7%。房颤(5%)和3-4级出血不常见。

另一个是泽布替尼，在201例WM患者（58例初治和164例R/R）中对比泽布替尼与伊布替尼的随机III期研究ASPEN研究中，泽布替尼(28%)组的VGPR率高于伊布替尼(19%)组，但不显著。18个月时的无事件率相当：总体分别为85%和84%。泽布替尼组的房颤、挫伤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛、肺炎和导致治疗中止或死亡的不良事件(AE)的发生率也显著较低（差异约10%）；泽布替尼组中性粒细胞减少的发生率加倍，但这并不意味着感染的发生率更高。亚组分析显示，在26例MYD88 WT患者中，泽布替尼的MR率为50%。但需要注意的是，MYD88L265P突变的检测中使用了不同的方法，包括Sanger sequencing.1、等位基因特异性聚合酶链反应53和液滴数字PCR和基于NGS的技术，使得研究间的对比和MYD88突变的标准化敏感性检测存在问题。

抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤和系统性轻链淀粉样变性患者中有明显获益。一项在13例患者中开展的多中心、前瞻性II期研究结果表明，DARA单药治疗在既往接受过治疗的WM患者中的总缓解率为23%，中位PFS为2个月。虽然DARA单药治疗在WM中的缓解率低于预期，但它可能在WM治疗中与其他药物联合使用时发挥作用，为此，一项联合使用伊布替尼和DARA的前瞻性研究正在进行中。

总的来说，尽管二代BTK抑制剂取得了可喜的结果，但复发WM患者的最佳治疗方法仍有待确定。目前正在进行的临床试验，正在解决BTK抑制剂与其他靶向药物或单克隆抗体联合治疗是否会产生更深且持久缓解的问题，但最终目标是限制治疗持续时间，以及无化疗治疗。

参考文献

S Ferrero,et al. Use of BTK inhibitors with special focus on ibrutinib in Waldenström macroglobulinemia: an expert panel opinion statement.Hematol Oncol . 2022 Feb 24. doi: 10.1002/hon.2982

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