非传统模式（复杂腺体模式）和变异型腺癌的诊断要点

肺癌是癌症发病率和死亡率的主要原因，约占癌症死亡人数的五分之一，而肺腺癌为最常见的组织学类型。肺腺癌根据组织形态分为不同组织学亚型，不同分类与患者的预后明显相关。 本系列内容 是由浙江大学明州医 院病理科王陶陶为大家带来分享的对肺腺癌的组织学分类及病理诊断要点进行了梳理，供大家参考。 前两期为大家带来了浸润性肺腺癌和微浸润性肺腺癌的内容，本期接上篇的内容将为大家带来微浸润性肺腺癌非传统模式（复杂腺体模式）和变异型腺癌的内容。

浙江大学明州医院病理科

王陶陶   医师

非传统模式：复杂腺体模式

复杂腺体模式（complex glandular pattern，CGP）是一种特殊的肺腺癌生长模式或组织学形态变异，包括：筛状模式；介于实体与腺泡之间形成不良的腺体；结缔组织间质中融合的不规则腺体；边界不规则的带状结构、小细胞簇或单细胞浸润纤维间质。其预后类似实体性腺癌，临床预后不佳。

图1 不同圆孔结构的巢状上皮增生性肿瘤

图2 肿瘤腺体背靠背，腺体形成不良，缺乏介入性基质，产生没有实性成分的小腺腔

如下上图左侧为CK7: 在肺癌中，表达CK7被认为是肺癌腺样分化的证据，但是，这不是特异的，在肺鳞癌中CK7也可以表达；右侧为TTF1。

 图3 左侧为CK7: 在肺癌中，表达CK7被认为是肺癌腺样分化的证据，但是，这不是特异的，在肺鳞癌中CK7也可以表达；右侧为TTF1

变异型腺癌们

在肺腺癌中，最常见的就是上文中提到的“常规”腺癌了，但是它还有一个“分支”——变异型腺癌。

它包括了：浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。

浸润性粘液腺癌

具有强烈的多中心发生、累及多肺叶和双侧肺的特点，考虑为气腔播散的结果。

1. 影像学：出现实性或接近实性的改变，但其中见支气管充气征。

2. 大体：病灶界限不清，质软，胶状，中心缺少纤维化区域，无碳末沉积；有些肿瘤表现出广泛播散的瘤结节或弥漫大叶性肺炎样改变。

3. 组织学特点：含有大量黏液的杯状细胞和/或高柱状细胞，以贴壁生长方式为主（如图4）。瘤细胞核小，位于基底部，不典型性不明显或缺少。肺泡腔内充满黏液，肺泡间隔一般不增宽或较为一致性的不明显的增宽，缺少炎症反应（如下图5）。

图4

图5 

图6 PAS-AB染色，注意胞浆内的黏液

同非黏液性腺癌一样，浸润性黏液腺癌可以混有腺泡型、乳头型和微乳头型的生长方式。尽管它以贴壁型生长方式为主，但当广泛、充分取材后，就会发现具有浸润灶和促纤维结缔组织间质，因此，我们需要牢记：原位/微浸润性黏液腺癌非常罕见。

4. 诊断：在浸润性黏液腺癌中，存在一种或多种非黏液性腺癌成分，且其成分≧10%时就可以诊断了，且需要标出各非黏液性腺癌的成分和比率。

5. 免疫组化：表达CK7、CK20和HNF4a。TTF-1和Napsin A常为阴性。

图7 TTF-1阴性

6. 基因改变：60%以上的浸润性黏液腺癌存在KRAS突变，其次是NRG1基因融合。

胶样癌

一种形成大量细胞外黏液湖并破坏正常肺气腔结构的腺癌。

1. 影像学：胶样癌在CT上表现为独特的低衰减密度和平滑的囊壁边缘。

2. 大体：肉眼所见为质软、胶状、界限清楚的单个或多个结节，可伴有囊的形成，因此胶样癌实际上也包括了黏液性囊腺癌。

3. 组织学：

最为突出的组织学改变就是存在大量的细胞外黏液，使肺泡扩张、肺泡壁破坏，黏液的蓄积使肺组织分割和扩大，形成富于黏液基质的黏液池。

图8

具有杯状细胞特征的高柱状的瘤细胞呈灶状和贴壁状生长方式贴附于囊壁上，伴有明显的浸润。肿瘤性的腺体可以漂浮在黏液湖中。

图9

当肿瘤细胞沿着肺泡壁生长，并且分化极好时，会给活检和术中病理诊断带来极大的挑战。

4. 免疫组化：

首先，胶样癌表达肠上皮的标记，CDX2、MUC2和CK20；其次，表达CK7，但是，TTF-1和Napsin A常阴性或局灶/弱阳性。

需要与之鉴别的诊断：

a )与浸润性黏液腺癌鉴别：在浸润性黏液腺癌中（如图10左），肿瘤区域肺泡腔是可见的；而在胶样癌中，黏液池取代了肺泡结构（如图10右）。

图10

b）与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移癌鉴别：相应的免疫组化标记，并结合临床病史。

 胎儿型腺癌

一种组织学形态类似于胎儿肺的腺癌（胎儿肺的概念：由富于糖原、无纤毛细胞构成，类似于假腺样期的胎儿肺）。

低级别胎儿型腺癌：

1. 定义：纯的胎儿肺形态的腺癌。

2. 临床：年轻的吸烟者，高峰为40岁。

3. 镜下：细胞具有轻微的异型性，核底部含有较多的空泡，并有桑葚小体形成，复杂的腺样结构被黏液样间质所包围。低倍镜下非常类似于子宫内膜的图像（如图11，类似于子宫内膜）。

图11

4. 免疫组化：TTF-1（+）、β-catenin（如图12，定位于核）和ERβ核定位表达；90%低级别胎儿型腺癌中隐藏着神经内分泌细胞，表达CgA、Syn。

图12

高级别胎儿型腺癌：

1. 定义：至少50%的肿瘤组织类似于胎儿肺形态；

2. 临床：年长的男性吸烟者。

3. 镜下：突出的镜下改变是其细胞核的异型性更加明显，缺少桑葚小体，常出现坏死。诊断高级别的胎儿型腺癌时，其主要成分一定是类似于假腺样结构的胎儿肺，当含有胎儿型腺癌成分，但不占主导地位时，应诊断为（主要成分的腺癌）+（含有胎儿型腺癌成分）。

4. 免疫组化：表达AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）和SALL4（一种干细胞标记）；β-catenin不定位在核，而定位于胞膜；仅有50%的病例存在神经内分泌细胞。

 肠型腺癌

一种组织学形态和免疫表型均类似于结直肠癌的肺原发性腺癌，因此，除外结直肠癌发生肺转移，是重中之重。

1. 组织学特点：

肠型腺癌以腺泡和（或）筛状结构以及乳头状结构排列，瘤细胞高柱状，具有泡状核，胞质嗜酸性、游离面带有刷状缘。由于肺腺癌具有高度的异质性，因此，诊断肠型肺腺癌的标准是：肠型结构≥50%。

图13

2. 免疫组化：

1）用TTF-1来鉴别是转移OR原发？仅供参考：首先，并不是所有的原发的肺肠型腺癌都表达TTF-1；其次，转移的结直肠腺癌，少数也可表达TTF-1。

图14 TTF-1阳性

2）肺原发的肠型腺癌表达CDX-2（如图15）和CK20，CK7阴性。

图15 CDX-2

3. 与转移的结直肠癌如何鉴别？

1）.结合临床详细的病史。

2）转移癌一般多发，原发癌一般单发。

3）注意肿瘤周边是否有贴壁型的生长方式，多数情况下原发癌有，而转移癌没有，但这一点并不绝对。

4）免疫组化：肺原发的肠型腺癌很少表达肠癌标记SATB2和cadherin17。

至此，肺腺癌的「主线」知识点的分享结束了，希望可以帮助到刚刚开始看片的朋友们，让我们一起加油吧！

参考文献：

1 王恩华，张杰，笪冀平，等.《临床病理诊断与鉴别诊断——气管、肺、胸膜及纵膈疾病》，2018版（99-115）

2 方三高，周思蕊，张仕强，等.吸毒吸烟10年伴复杂腺体模式的肺腺癌1例报道[J].诊断病理学杂志，2019，26（10）：697-700

3 Andre L. Moreira,Paolo S. S. Ocampo，Yuhe Xia, et al. A Grading System for Invasive PulmonaryAdenocarcinoma: A Proposal From the International Association for the Study ofLung Cancer Pathology Committee[J]. Journal of Thoracic Oncology，2020，06，001（https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.001）

审核：晓晓

设计：鹏飞

编辑：小明