【醉仁心胸】依前列醇V.S一氧化氮吸入在成人肺移植中的应用：一项随机临床试验

翻译：   于菁；审校： 卫世有 吕欣  

同济大学附属肺科医院麻醉科

肺移植是终末期肺疾病患者的唯一有效治疗手段，但术后并发症复杂，患者术后长期生存率仍低于其他实体器官移植。一氧化氮具有舒张肺血管和局部抗炎作用，吸入型一氧化氮（iNO）用于肺移植手术患者可降低肺血管阻力和改善氧合，进而改善同种异体移植肺的功能。原发性移植物功能障碍（PGD）作为肺移植后常见的并发症之一，被定义为肺移植后72 h内发生的肺部浸润和低氧血症，与患者术后死亡率密切相关，3级PGD为其最严重的形式，iNO已被证实可降低肺移植术后3级PGD的发生率。iNO目前尚未被美国食品药品监督管理局批准，但国际指南支持其在肺移植术中的应用。在一项来自世界范围内74个肺移植中心的调查研究中发现，最主要的吸入型肺血管扩张药（iPVD）是iNO，有54个（73%）中心在使用，其次是9个（12%）中心在使用的雾化或吸入型依前列醇（iEPO）。鉴于iNO价格高昂，在一些美国的大型医院，使用iNO的成本，每年已超出了数百万美元，是iEPO的7倍。因此，iEPO的使用已成为一些医疗机构节省成本的iNO的替代方案。iEPO在肺移植中也被证明具有抗氧化和舒张血管的特性，但迄今为止，没有与iNO效果比较的研究。另外，在众多回顾性研究中，依前列醇的配方和气溶胶产生的装置可能不同，两种药物停止治疗时间也没有统一标准，使得现有数据可能不具有可比性。因此，考虑到3级PGD的危害性，以及iNO持续应用对经济成本的影响，来自美国北卡罗来纳州杜克大学医学院的研究团队开展了一项随机临床试验，该研究通过探讨iEPO与iNO对肺移植术后患者3级PGD发生及其他结局指标的影响，旨在阐明iEPO替代iNO方案的可行性。该研究结果于2022年1月发表在JAMA Surg杂志上。

方法

研究设计

肺移植手术患者被随机分配入iNO或iEPO组。该研究是作为“晚期心衰患者吸入选择性肺血管扩张剂的治疗方案和肺移植效果（INSPIRE-FLO）”试验的一部分注册的，试验方案可见补充材料1。该研究通过了杜克大学机构审查委员会的批准，和所有患者签署书面知情同意书，遵循临床试验的CONSORT指南。

基金支持

该研究相关经费由北卡罗来纳州杜克大学卫生系统资助。设专门的单独程序可保证试验用药费用由医疗保险公司承担。首先，试验开始前，已通过医疗保险和医疗补助服务中心投保的患者可被批准登记注册。其他患者若符合入组条件，可向私人保险公司发送登记请求信。机构审查委员会具有批准该方案的权利无需经过数据安全监测委员会，因为两种药物都是处方药，任何一种都可被标准化使用。首席研究员每季度对不良事件进行审查，研究团队对所治疗的任务不知晓。

受试者

选择18岁及以上经医保批准被登记的患者，获得其知情同意后进行随机分配入组。排除联合器官移植和肺移植前进行了体外膜肺氧合（ECMO）的患者。因肺移植时间的不确定性，若患者在随机分组后未发生退出、死亡或入选资质的变化，则可被纳入初步研究分析。

随机化和盲法

根据主要适应症和单或双侧同种异体肺移植，该研究建立了5个随机化分层。按照1:1，区组大小为4的分配方法，使每个随机层次中的受试者随机接受iNO或iEPO。通过nQueryAdvisor软件生成随机化序列。移植协调员通知受试者准备肺移植手术时，研究团队中的呼吸治疗医师和药剂师也被告知。药剂师通过有密码保护的随机化序列列表来准备两种不同的治疗方案。

iEPO和iNO盲法分配是根据Preston等采用的一个在线系统（具体方法见补充材料2），所有受试患者和与患者治疗相关的临床医师对研究情况不知晓。所有有数据库访问权限的研究团队成员（数据管理人员）也对治疗的分配情况不知晓。研究结束后，由一名统计学专家创建一个已被盲法的治疗分配代码以便分析数据，该专家在所有分析完成之前对分配情况不知晓。

干预措施

由该研究团队中的药剂师配制5%的氯化钠溶液（若被随机分配到iNO组）或30 000 ng/mL的依前列醇。注射器中的依前列醇浓度根据药房的标准配方配制。研究团队中的呼吸治疗医师从药房获得注射器，核对溶液后将注射器放入专用冰箱中。第一侧移植肺再灌注前开始的15分钟，呼吸治疗医师即开始给药。被随机分配到iNO组的受试者持续吸入20ppm浓度的iNO，而iEPO组受试者吸入的iEPO是根据理想体重按50 ng/kg/min速率由持续泵注的注射泵和振动网状喷雾器提供。iEPO给药方式来自于一项关于剂量-效应关系的研究，在该研究中当EPO泵注速率由10逐渐调为50ng/kg/min时，急性呼吸窘迫综合征患者的氧合得到改善，目前多个医疗机构的研究采用的是该剂量范围。

肺移植术结束后，由研究组的治疗医师随同护理团队送患者入重症监护病房（ICU），同时保证治疗和盲法的持续性。之后由ICU内的非研究团队里的呼吸治疗医师接管患者。呼吸治疗医师仍继续提供两种药物的治疗，达到停用标准时停药（见补充材料1）。

肺移植的标准化管理

该研究机构关于肺移植的标准化管理，包括重症监护、感染预防以及免疫抑制药应用等已在文献23中详细阐述。关于机械通气和ECMO管理的相关方案可见补充材料1和2。

结局指标

主要结局指标是患者术后入ICU24小时、48小时和72小时内3级PGD的发生率。根据PGD指南，3级PGD的诊断是根据全身发生不良氧合（PaO2/FiO2< 200或ECMO的使用）和出现肺水肿的影像学证据。

次要结局指标包括入ICU后到气管拔管的机械通气时间、气管切开术、急性肾损伤（由肾脏疾病决定，鉴于iEPO和iNO对肾脏保护的研究证据支持）。其他结局指标包括总住院时间以及术后ICU住院时间、术后早期死亡率（包括住院死亡率、30天和90天死亡率）。另外术后第3天患者平均肺动脉压的日平均值也被纳入观察。

统计分析

该研究采用SAS软件进行分析，详细的统计分析计划可见补充材料3。

该试验旨在通过预先设定的3级PGD发生率的上下界值来证明iEPO和iNO之间的临床等效性。根据之前研究使用iNO应用于肺移植，术后72小时内3级PGD的发生率为30%，将等效界值设置为19%。受试者住院期间对3级PGD的发生进行评估，随访缺失的相关因素未纳入样本量计算的决定因素中。因此200名受试者足以在80%的检验功效下按1:1分配建立预先设定的边界值的等效性。α值设置为0.05。主要结局指标分析采用双单侧假设检验（TOSTs），次要结局指标分析采用双尾检验。

该研究对主要和次要结局指标进行意向治疗分析，对主要结局指标进行符合方案分析。对每个治疗组的患者基线特征进行总结，连续变量以平均值（SD）或中位数（IQR）表示，分类变量以计数（百分比）表示。通过总结来评估试验的随机化性能和方案的依从性。通过TOST程序计算iEPO和iNO的风险差的点估计值和相应的90% CI来确定主要结局指标。若90%的CI包含在等效界值内，就有足够证据得出每组3级PGD发生率是相似的（P<0.05）。分析iEPO和iNO对3级PGD发生率影响的相对危险度（95% CI）。根据基线特征评估治疗组间患者因素的平衡性。治疗组之间若符合P <0.15的协变量则可考虑进行变量选择，建立3级PGD发生的逐步进入的多变量回归模型，以调整这些潜在混杂因素对治疗的影响。使用单变量效应估计和相应的双侧95% CI，无效假设检验下评估次要结局指标的差异。通过风险差异和相对危险度评估其他分类结局指标（气管切开率、急性肾损伤发生率、死亡率），而连续次要结局指标（入住ICU和总住院时间）通过风险差异和对数线性回归模型估计的平均比率进行评估。使用Kaplan-Meier点估计值（95% CI）来分析术后行气管切开后的机械通气时间。通过析因分析、使用两个常用的时间区间（48或72小时和单独的72小时）来评估总的3级PGD发生率。

结果

患者特征

从2017年5月30日至2020年3月21日期间该研究共筛查了332名患者，有112名不符合入院标准，其中28名（8.4%）符合排除标准，84名（25.3%）符合条件但因各种原因未入组（图1）。剩余220名随机分配的患者中，19名（8.6%）因入选资质发生变化最终未接受分配治疗（7名需要ECMO，4名因病情恶化退出，3名因医保被拒退出，3名在研究结束时还在等待肺移植，1名患有先天性心脏病，1名已死亡），最终留下iNO组的98名和iEPO组的103名患者（n=201），其中有129名（64.2%）男性和72名（35.8%）女性。最后的90天内对死亡率的随访开始于2020年6月19日。

图1 吸入型肺血管扩张剂用于成人肺移植研究的受试者纳入流程图

表1提供了在意向治疗的分析中受试者和供体的基线及临床特征。肺移植的常见适应症为限制性肺疾病（126 [62.7%]）和阻塞性肺疾病（42 [20.9%]），与2016年肺移植注册报告的比例一致。有173名（86.1%）接受了双侧肺移植，28名（13.9%）接受了单侧肺移植。接受单或双侧肺移植的适应症分布是相似的，表明随机化分层成功。供体特征方面，iNO组的20例（20.4%）和iEPO组的34例（33.0%）的受体性别发生错配，以男性供体与女性受体错配为主，其中iNO组有14例（14.3%），iEPO组有18例（17.5%）。

表1 受试者的基线特征

干预

从随机分组后到开始治疗的中位持续时间为5天（IQR，1-20）。开始治疗以后，iNO组和iEPO组的中位治疗时间是相似的（表2），分别为45.7 h（IQR，33.1-102.6）和46.6 h（IQR，30.4-83.6）。患者入ICU后72h内的输血率和ECMO使用率也相似（表2）。iNO组15例（15.3%）和iEPO组7例（6.8%）出现了胸壁闭合延迟（P=0.053）。

表2  可能影响暴露结局的受试者特征

结局指标

在未经调整的意向性治疗分析中，iNO组的3级PGD发生率为39.8%（n=39），iEPO组为44.7%（n=46），风险差异为4.9%（TOST 90%CI，-6.4%-16.2%；P=0.02，支持等效性）。使用逐步进入的多变量回归模型构建方法调整意向治疗分析的结果（见补充材料2，表1），基于每个方案的分析证实了未经调整的意向性治疗分析结果（图2）。

图2 治疗组间3级PGD发生的风险差异和相对危险度

次要结局指标中（表3），两组间不同时间的死亡率没有显著差异，急性肾损伤发生率和气管切开率以及住院时间、术后ICU入住时间、机械通气时间也没有差异（气管切开术机械通气时间见补充材料2图1）。其他指标方面也未发现显著差异（见补充材料2），包括每日平均肺动脉压（见补充材料2图2）或随机化分层的3级PGD的发生率（见补充材料2表3）等。

表3  次要结局指标

析因分析

使用意向治疗的受试者中，iNO组48或72小时的3级PGD的发生率为26.5%（n=26），iEPO组为28.2%（n=29），风险差异为1.6%（90% CI：-8.8%-12.0%）。iNO组72小时3级PGD的发生率在为16.3%（n=16），iEPO组为21.3%（n=22），风险差异为5.0%（90% CI：等效性为-4.5%-14.6%）。

讨论

该试验通过对成年患者预防性应用iPVD以改善移植肺的功能，结果发现iEPO与iNO应用后具有相似的3级PGD的发生率。此外，两组在术后机械通气时间、住院时间、气管切开率、急性肾损伤发生率和90天死亡率方面没有显著差异。

该项研究获得经费支持是源于使用iNO的成本过高，目前iNO的具体合约价格无法披露，但2017年iNO的最大非合约价格为220.26美元/小时，而70公斤成人iEPO的非合约价格为6.52美元/小时。合约价格虽可降低每小时成本，但在该研究所在机构，iNO每小时的合约成本是iEPO的7倍多。在另一项McGinn和Reichert对98名接受心胸手术患者的研究中发现，每个患者使用iNO的中位成本是iEPO的7倍（2563美元 [IQR，1875-8625]vs 364美元 [IQR，226-865]，P<0.01)。2017年，iEPO的医疗机构的年度支出在20万至100万美元之间，而iNO在300万至8000万美元之间。

该研究是一项比较iEPO和iNO用于成人肺移植对术后3级PGD影响的最大随机临床试验，在肺移植术后72h内诊断出来的3级PGD，可通过降低肺血管阻力和限制同种异体肺移植物的氧化损伤来改变PGD的结局。3级PGD对供肺的长期功能是毁灭性的打击，可引起慢性同种异体肺移植功能障碍，导致再次肺移植的风险增加。在和安慰剂对照的临床试验中发现，iNO在移植肺再灌注时开始应用，48h内停止，和安慰剂相比，iNO降低了PGD的生物标志物水平，3级PGD的发病率也比安慰剂组低2倍（17%vs 45%；P<0.035）。3级PGD被定义为肺移植术后72h内出现了影像学肺水肿的证据，PaO2/FiO2小于200，以及没有其他原因可解释的同种异体移植功能障碍（如吻合静脉阻塞、感染、心源性水肿等）。但该研究未标准化iPVD的持续治疗时间，之前有研究使用固定48h的持续时间。有趣的是，该研究也发现术后使用iPVD的组间中位持续时间约为48h（表2）。

该研究通过隐藏分配、随机分配分析，对患者、临床医师、数据处理和统计学专家实施盲法，使研究偏差最小化。由于大多数肺移植手术发生在夜间，在上述人群中开展具有适当强制力的前瞻性研究具有很大挑战性。此外，使用iEPO作为潜在iNO替代方案的临床思维的转变，对于成功实施临床盲法相关的平行设计至关重要。

随机分组后，受试者者被纳入意向治疗分析，并未因出现病情恶化、医保拒绝或死亡而退出。意向治疗分析的修正方法已在其他危重患者和心胸外科手术的试验中被描述。此外，考虑到该机构肺移植术中iNO和iEPO的标准化使用，对所有参与者的分析是随机的，没有设计iPVD盲法，可能导致显著的解释偏倚。受试者随机入组后发生资格变更的情况主要包括ECMO支持，出现这一情况时应排除，因为肺移植前的ECMO支持通常在术后继续维持，可能会影响对3级PGD的评估。

使用析因分析对术后72h 3级PGD的发生情况进行评估。与主要结局指标的3级PGD总发生率（42.2%）相比，3级PGD在48和72h（27.4%，与之前此时间段研究的30%的报告一致）以及72h（18.9%）时的发生率降低。考虑到iNO或iEPO的治疗可能在术后早期结束，所以将前24h内结局纳入主要结局指标。在该研究中有25%的受试者在术后入ICU的31小时结束iPVD的治疗。所以若在术后48或72h评估主要结局指标，可能会错过术后早期与干预相关的事件。这样该研究就能收集到所有发生3级PGD的相关信息。3级PGD组间各子区间的风险差异与意向治疗分析相似，表明在72h内的不同时间段，组间差异对3级PGD发生的影响相似。

该研究也有几个局限性。该研究虽为迄今为止成人肺移植中最大的围手术期随机临床试验之一，但它规模中等，对组间主要结局指标等效性的解释尚缺乏强大说服力。第二，预先设定的等效界值是基于之前研究较大的发生率。尽管iEPO和iNO对3级PGD发生影响的相对危险度的CI包括了未调整和调整的无效假设，但风险差异点估计在所有分析中更倾向于iNO。但该研究并没有观察到3级PGD发生率的组间差异，代表了最有力的随机证据。第三，考虑到受试者中危险因素的复杂性以及随机化分组将平衡大多数潜在的混杂因素，该研究采用了逐步进入的多变量回归模型，该方法虽不能解释所有可能潜在的混杂因素，但它解释了其中最重要的以及使研究结果产生偏差的因素。例如，延迟的胸壁闭合在iNO组中发生率较高，可能预示着更为复杂的临床过程，被确定为3级PGD的效应修饰剂，并用于调整意向治疗分析。第四，由于独特的基金资助体系，无法开展多中心研究。第五，该研究未设安慰剂对照。由于iPVD的使用在该研究所在机构中已有标准规范，使用安慰剂将导致与治疗组的的交叉，从而使意向治疗分析和符合方案分析之间的解释复杂化。第六，预防性使用iPVD虽被认为是标准化治疗，但这种治疗措施并不普遍，一些肺移植中心可能选择性地在高危患者或经历再灌注损伤后的异体移植肺应用iPVD。但该研究中的高危患者在两组间达到平衡。最后，该研究仅限于90天的结果，目前为期1年的随访和成本-效果分析正在进行中。   

述评    

原发性移植物功能障碍（PGD）是肺移植术后早期发生的一种急性肺损伤，也是导致患者肺移植术后发生严重并发症和早期死亡的主要原因之一。吸入一氧化氮（iNO）由于其独特的药理性能被选择性用于肺血管扩张和预防移植肺术后的氧化损伤，在降低PGD的发生率上可能具有一定优势，但其价格昂贵，能否找到iNO的替代方案是该研究关注的焦点。吸入依前列醇（iEPO）价格低廉，已作为一种节省成本的iNO的替代品在世界范围内被引入，肺移植术中能否应用iEPO以降低术后3级PGD的发生率呢？目前尚无高水平的随机对照临床试验的证据来证明这一适应证。

该研究通过随机分组、设盲、平行设计，开展了一项关于iNO和iEPO应用的等效性临床试验。在这里读者可能有些许疑问，评价药物治疗效果不是经常会用到安慰剂对照的优效性检验吗？该研究中是否应加入安慰剂对照？这也正是本研究设计的亮点所在，因为在已存在有效干预措施的情况下，仍使用安慰剂对照的优效性试验可能会面临更多的争议和伦理问题，相信检验药物疗效的等效性试验在未来的研究中会越来越受到重视。

作者根据相关临床特征将患者随机分为了5个区组，每个区组内通过1:1的治疗分配在手术开始时将患者随机分配至iNO组或iEPO组。通过比较主要结局指标（肺移植术后24、48或72h 3级PGD的发生率）以及次要结局指标（机械通气时间、总住院天数和ICU住院天数、急性肾损伤的发病率和严重程度、术后气管切开率、院内死亡率、30天和90天死亡率），以及使用双单侧检验（TOST）方法（90% CI）评估了两组间的等效性，最终得出iEPO和受iNO应用于接受肺移植的患者中，术后3级PGD的发生率和其他结局指标的发生风险相似的结论。值得注意的是，该研究结果的得出虽然可能改变我们未来的临床实践，但仍需更大规模的多中心临床试验来证实该研究结果。

于菁 编译   卫世有 吕欣 审校  

原始文献

Ghadimi K, Cappiello J, Cooter-Wright M, et al. Inhaled pulmonaryvasodilator therapy in adult lung transplant: a randomized clinical trial. JAMASurg, 2022, 157 (1): e215856.

参考文献

1  Ricciardolo FL.Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax, 2003, 58 (2):175-182.

2 Liu K, Wang H, Yu SJ, et al. Inhaled pulmonary vasodilators: a narrativereview. Ann Transl Med, 2021, 9 (7): 597.

3 McGinn K, Reichert M. A comparison of inhaled nitric oxide versusinhaled epoprostenol for acute pulmonary hypertension following cardiacsurgery. Ann Pharmacother, 2016, 50 (1): 22-26.

4 Torbic H, Szumita PM, Anger KE. Inhaled epoprostenol vs inhaled nitricoxide for refractory hypoxemia in critically ill patients. J Crit Care, 28(5):844-848.

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