「白求恩·肿瘤病理学社」项目之「三甲病理现场」，旨在促进国内相关疾病病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高诊断水平。

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肺神经内分泌肿瘤（lung neuroendocrine neoplasms）（单独分类，与上皮性肿瘤并列）：

前驱病变（precursor lesion）

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia）

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors）

类癌/神经内分泌瘤（carcinoid/neuroendocrine tumor）

神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas）

小细胞肺癌（small cell lung carcinoma）

大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）

*  大细胞癌须术后标本才足以诊断，并先除外鳞癌、腺癌、小细胞癌

腺瘤分类中新增细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤(ciliated muconodular papillarytumor)

定义：A benign peripheral lung tumorcomposed of bilayered bronchilar-type epitheliumcontaining a continuous basal cell layer BA/CMPT

主要发生于中老年人，胸部CT表现为实性或磨玻璃结节，肿瘤位于肺外周，呈结节状，与细支气管动脉束相邻，位于细支气管周围，与支气管管腔无关。

BA/CMPT呈乳头状或扁平状结构，由腔面上皮细胞及基底细胞构成。

近端型BA或经典型CMPT呈乳头状和/或扁平状结构，腔面细胞以黏液细胞和纤毛细胞为主，TTF-1阴性或少数弱阳性。

远端型BA或非经典型CMPT呈扁平状结构，无或有少量黏液细胞及纤毛细胞，主要为立方形Ⅱ型肺泡上皮或club细胞，腔面细胞TTF-1阳性。基底细胞表达P40及CK5/6。

• 具有乳头状结构。

  B、高倍镜下，肿瘤以纤毛细胞和黏液细胞为主，下方有基底细胞围绕。

  C和D、连续的基底细胞层P40和CK5/6阳性。

  E、TTF-1在基底细胞呈局灶性弱阳性，而在腔面细胞呈片状阳性。

  F、Napsin-A腔面细胞及基底细胞均阴性。

• 呈完全平坦状，无黏液细胞和纤毛细胞。

  A、低倍镜下，肿瘤呈完全平坦的结构，与周围肺组织分界清楚。

  B、高倍镜下，肿瘤腔面细胞无黏液细胞及纤毛细胞，而是类似club细胞，顶端胞浆隆起。可见具有腔面和基底细胞的双层结构。

  C和D、连续的基底细胞层P40和CK5/6阳性。

  E，F和G、TTF-1在腔面细胞呈中-强阳性，基底细胞呈弱阳性，而NapsinA仅在腔面细胞呈阳性表达，部分腔面细胞可见斑片状CC10阳性。

(1) 腺癌：

包括浸润性黏液腺癌、分化好的乳头状腺癌、原位腺癌、微浸润性腺癌等。BA/CMPT存在双层结构，有基底细胞层、有纤毛细胞、缺乏异型性、无核分裂象及坏死，而腺癌无双层结构，无纤毛细胞及基底细胞，肿瘤细胞有异型性及核分裂象，可有坏死。BA/CMPT免疫组化标记P40及CK5/6可显示基底细胞层，肿瘤细胞HNF4a阴性（黏液腺癌肿瘤细胞HNF4a阳性）。

(2) 细支气管化生：

通常为多灶性，境界不清，体积小，常伴有间质纤维化或间质性肺病。当BA/CMPT与细支气管化生鉴别困难时可采用“结节性细支气管型增生”的诊断。

(3) 乳头状瘤：

支气管内腺性乳头状瘤或腺鳞混合性乳头状瘤与BA/CMPT形态相似，其主要鉴别点是前者为中央型，位于支气管内，而后者与支气管管腔无关。

但也有文献报道前者可发生于肺外周。2021年Eiichi Sasaki等的研究认为位于外周的腺性乳头状瘤和混合鳞状细胞和腺性乳头状瘤与BA在基因改变上的区别为，前者存在AKT1突变。但由于乳头状瘤发病率低，基因检测的数据仍有限，其与BA/CMPT之间的关系有待进一步研究。

BA/CMPT形态多样，常常存在一些形态学陷阱，容易导致误诊，尤其在冷冻切片中应谨防这些陷阱，包括：

2021版WHO中BA/CMPT必要和理想的诊断标准如下：

(1) 必要条件：

1. 细支气管周围边界清楚的肺结节，腺上皮呈乳头状和/或扁平状结构；

2. 腔面上皮细胞和下方的基底细胞双层细胞增生；

3. 腔面细胞在近端型区域主要由黏液细胞和纤毛细胞构成，而远端型区域主要由Ⅱ型肺泡上皮或club细胞构成；

4. 缺乏核非典型性，无或难以查见核分裂象。

(2) 次要条件：

1. 基底细胞表达P40和CK5/6；

2. 远端型区域腔面细胞TTF-1弥漫性表达，近端型区域腔面细胞TTF-1局灶性表达或阴性；

3. 在形态学符合的基础上BRAF免疫组化阳性或BRAF基因突变可证实该肿瘤的诊断。

非典型腺瘤样增生（非典型腺瘤增生）（≤5mm）

原位腺癌（原位腺癌）（≤3cm）

明确提出浸润性非黏液性腺癌，与浸润性黏液腺癌相对应：

微小浸润性腺癌（≤3cm，贴壁样为主型，浸润≤5mm） （原位腺癌伴微浸润），非黏液性，ICD-O编码为3

浸润性非黏液性腺癌（浸润性非黏液性腺癌）

浸润性黏液腺癌（浸润性黏液腺癌）

胶样肺腺癌（肺胶样腺癌）

肿瘤型腺癌（肺胎儿腺癌）

肠型肺腺癌（肠型肺腺癌）-（肠腺癌（Enteric adenocarcinoma）英文名称更改为肠型腺癌（Adenocarcinoma，enteric-type）

IASLC肺腺癌分级系统（2021年版新增）用于浸润性非黏液性肺腺癌（浸润性非黏液腺癌）的分级。
根据存在的主要模式（贴壁样，腺泡状，乳头状）加上高级别模式（实性，微乳头状等）的比例（以20%为界）。

* 筛状腺体：缺乏间质且背对背相互融合的肿瘤腺体

浸润性非黏液性腺癌以5%为限描述不同亚型，不再归类为以某亚型为主的腺癌；

当微乳头周围围绕腺管、乳头、贴壁形态时，该区域计入微乳头范围，不再重复计入其他亚型；

鉴别多原发或肺内转移性腺癌可根据是否含有贴壁成分来鉴别。

浸润(Invasion)的定义:

1. 除贴壁样(lepidic)以外的组织学模式；

2. 肌纤维母细胞间质（肌纤维母细胞基质）与浸润性肿瘤细胞新纤维组织增生(neofibroplasia)的关联；

3. 气腔内播散(STAS)、淋巴、血管、胸膜累及。

肺腺癌分类图例：

实际评估以附壁生长为主的浸润性腺癌：

(a) 中心瘢痕周边为附壁生长的肿瘤（低倍镜观察）；

(b) 原位腺癌显示沿肺泡生长的特征，在b图中较高倍插入区域为附壁肿瘤成份。圈内为移行浸润区，出现明显的乳头状结构；

(c) 纤维组织增多、不规则腺体及微乳头结构是浸润的表现；

(d) 在纤维母细胞间质中小巢状和单细胞的直接浸润。浸润的细胞是高柱状、高核级别细胞（插入框）。

鳞状细胞不典型增生和原位鳞癌（squamous dysplasia and carcinoma in situ）

鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）

淋巴上皮癌（lymphoepithelial carcinoma）

2015版WHO鳞状细胞癌目录下的浸润前病变，在2021版中同样改称为鳞状细胞癌前体病变，并与鳞状细胞癌并列分类。

 鳞状细胞癌前体病变除包括原位鳞状细胞癌外，还增加了鳞状细胞轻、中、重度异型增生（ICD-O编码分别为0、2及2）。

淋巴上皮瘤样癌名称更改为淋巴上皮癌，并归类于鳞状细胞癌分类目录下。

FROM Jeffus,Susanne, K, et al.

HyalinizingClear Cell Carcinoma of the Lung: Case Report and Review of the Literature[J].American Journal of Clinical Pathology, 2017.

多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）

上皮-肌上皮癌（epithelium-myoepithelial carcinoma）

黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）

玻璃样变透明细胞癌（hyalinizing clear cell carcinoma）

肌上皮瘤和肌上皮癌（myoepithelioma and myoepithelial carcinoma）

* 涎腺型肿瘤中新增加了玻璃样变透明细胞癌，并将肌上皮瘤和肌上皮癌重新归类于涎腺型肿瘤中。

罕见肿瘤，低度恶性，形态学与头颈部HCCC相似

起源于气管、支气管黏膜下的涎腺腺体

透明和嗜酸性细胞

条索状、小梁状、巢状排列

异型性小，核分裂象罕见

黏液硬化性的富于细胞性纤维间质

多数可检测到EWSR1-ATF1基因融合

FROM Jeffus,Susanne, K, et al.

HyalinizingClear Cell Carcinoma of the Lung: Case Report and Review of the Literature[J].American Journal of Clinical Pathology, 2017.

多形性癌

肺母细胞瘤（pulmonary blastoma）

癌肉瘤（carcinosarcoma）

定义：

Thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumour (SMARCA4-UT) is a high-grade malignantneoplasm that significantly involves the thoraxof adults and shows undifferentiated or rhabdoidphenotype and deficiency of SMARCA4, akey member of the BAF chromatin-remodelling complex.

2021版WHO中删除“肉瘤”一词，采用“胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT）”这一名称，并与 NUT 癌一起被归类为“其它肺上皮肿瘤”；（好发年轻至中年成年男性，年龄段27-90岁，具广泛侵袭性，预后差，中位总生存期仅4～7个月）。

SMARCA4-UT主要累及纵隔、肺门、肺和/或胸膜，有或无胸壁侵犯。大多数情况下，肺至少有局部受累。

临床上，常表现为呼吸困难、疼痛、上腔静脉综合征、体重减轻等症状或与转移相关的症状。

影像学典型的表现为大的、边界不清的侵袭性肿块，压迫邻近结构；初发时常已转移至淋巴结、骨骼、肾上腺、大脑和腹腔/骨盆。

当合并巨大腹部病灶时，会给原发部位的确定造成困难。

组织形态：

肿瘤细胞弥漫片状分布，瘤细胞体积大，失粘附，圆形至上皮样，染色质空泡状，核仁明显。

细胞核相对单一，偶显示轻至中度多形性。局灶存在横纹肌母细胞样细胞。核分裂象多见，坏死常见。

罕见的组织学形态表现包括长梭形细胞、黏液样改变、硬化、肺泡形态和透明细胞改变。

大多数病例中缺乏明确的上皮分化证据（如腺体、乳头或角化），但约5%的病例混合有经典的非小细胞肺癌组织学形态。

诊断标准：

（1）必要条件：

发生于成人，有明显的胸部受累；

瘤细胞弥漫成片，不同程度失粘附，细胞相对一致，呈圆形至上皮样，核染色质空泡状、核仁明显；

未见明确的上皮分化证据；

免疫组化标记SMARCA4（BRG1）表达缺失。

（2）次要条件：

免疫组化标记SMARCA2（BRM）表达缺失；

表达CD34、SOX2和/或SALL4；

claudin-4缺失或局灶性表达。

鉴别诊断：

淋巴瘤：常有淋巴结无痛进行性肿大；可有B症状；表达淋巴细胞源性的标记；TCR或Ig基因重排阳性。

NUT癌：常发生于中线部位；特征性形态为小细胞背景中出现“突然角化”；可有多量中性粒细胞浸润；表达NUT蛋白；大于75%的病例具有BRD4-NUTM1基因融合。

恶性黑色素瘤：瘤细胞常常失黏附；核偏位类似Rhbodoid样细胞；核仁明显，核呈八字状或豆芽瓣样；表达黑色素标记HMB45，PNL2，MelanA，MiTF等。

CIC重排肉瘤：患者年轻；细胞大小一致，轻度多形，梭形和上皮样，染色质空泡状，核仁明显；胞质嗜酸性，偶尔透明；核分裂象及坏死常见；可有纤维间隔，1/3有黏液样间质。免疫组化标记CD99斑片状阳性；分子检测具有CIC-DUX4基因融合。

上皮样肉瘤：由多边形上皮样细胞和多少不等的梭形细胞组成；免疫组化表达AE1/AE 3，EMA ，CD34；INI表达缺失；95%以上的病例可见SMARCB1基因异常。

SMARCA缺失的非小细胞肺癌：SMARCA4缺失的非小细胞肺癌常常分化更好，常以清晰的腺癌或极少见的鳞状细胞癌形态出现。腺癌通常以实体型为主，包含多种分化形态（腺泡、黏液、乳头状、印戒细胞样），瘤细胞常表现为透明细胞，局部可见横纹肌样肿瘤细胞或肉瘤样区域；很少显示BRM缺失（~30%），几乎总是claudin-4阳性（>95%），CK7弥漫表达，CD34通常为阴性。仅在10~15%的病例中观察到SOX2和SALL4的局灶性表达。

是一种具有特征性组织学结构的良性肿瘤，包括：

四种结构

两种细胞

乳头状区域（增生的II型肺泡细胞被覆在乳头状结构的表面）

出血性组织结构（多表现为海绵状血管瘤样，大的充满血液的腔隙被以立方上皮细胞，或出血灶及含有含铁血黄素沉积物碎片，泡沫状巨噬细胞及胆固醇裂隙，也可见慢性炎症、钙化和坏死）

硬化性（在出血区的周围、乳头状的蒂内或实性区内可见致密的透明变性胶原灶）

鉴别诊断：

周围型肺癌

炎性假瘤

错构瘤

结核球

曲霉菌球

转移性肿瘤

是一类较罕见的肿瘤

临床以手术切除为主

一般预后良好

鉴别：透明细胞癌及颗粒细胞瘤等