传奇生物如何布下CAR-T这盘棋？

细胞治疗近年来成为新兴医疗中最有前景的技术之一。西达基奥仑赛（Cilta-cel）令人惊叹的客观缓解率使传奇生物成为该领域中炙手可热的公司。2017年12月，基于对Cilta-cel前景的乐观预期，强生子公司杨森正式与传奇生物签订全球合作和许可协议，这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件。

CAR-T疗法已经在血液瘤的临床治疗上取得了瞩目的成果，但在实体瘤的治疗中却步履维艰。当前主流的CAR-T技术需使用患者自身的T细胞，亦使得CAR-T疗法成本高昂，普通人难以负担。如今Cilta-cel即将进入商业化阶段，传奇生物将如何进一步在细胞治疗领域书写传奇？显然，传奇生物将其重点放在了如何克服主流细胞疗法的缺陷，注重提升CAR-T技术对实体瘤的有效性，开发不需使用患者自身免疫细胞的同种异体平台以克服主流细胞疗法的缺陷，整体提升细胞疗法的可及性。

传奇生物的专利布局亦体现了这样思路，重点针对：（1）实体瘤的细胞治疗疗法，及（2）通用型细胞治疗技术。下面笔者将结合具体管线，具体分析其专利布局。

I. 血液瘤

图1. 传奇生物血液瘤的专利布局

自体技术

Cilta-cel/LCAR-B38M/JNJ-4528（靶点BCMA）

Cilta-cel含有4-1BB共刺激结构域和两个靶向BCMA的抗体蛋白域VHH。其利用双特异性抗体的特质，使得抗体亲和力增加。根据近期公开数据显示，Cilta-cel已经在复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）上展现了其同类最优效力。

如图1所示，传奇生物在基础专利CN109153731B进行对于二价BCMA CAR进行保护，并且在基础专利获得授权后，采用分案策略：分案1. CN113185615A ：权利要求范围与母案进入中国时范围相同；分案2. CN113185616A：保护母案中未保护的BCMA的氨基酸序列SEQ ID NO: 115-125；分案3. CN113234173A：保护母案中未保护的BCMA的氨基酸序列SEQ ID NO: 124&117组合；以及分案4. CN113234174A：保护母案中未保护的BCMA的氨基酸序列SEQ ID NO: 126-152。采用分案策略，不仅可以争取在母案中未获得授权技术方案，同时亦可以在有可能出现专利诉讼中获得优势。此外，可以看到传奇生物亦布局进步优化铠装的CAR的专利（CN113164578A），通过鞭毛蛋白的修饰进一步提升CAR-T应答。此外，由于Cilta-cel与强生进行合作，我们同时亦看到强生提交限定了Cilta-cel给药剂量进行保护的专利申请（WO2021091945A1）。

LCAR-AIO/LB1909（靶点CD19*CD20*CD22）

LCAR-AIO是一种新型三特异性单域抗体，靶向CD19、CD20和CD22三种抗原，具有治疗复发性B细胞淋巴瘤和既往接受过CD19 CAR-T治疗患者的潜力。目前，在公开的专利中笔者并没有具体涉及靶向CD19*CD20*CD22三特异性单域抗体。

对此，笔者认为这仍是对于Cilta-cel研发思路延续。在布局Cilta-cel后，传奇生物在WO2018014855A1布局了基于双特异性VHH CAR（PD-1/CTLA4、Ang2/VEGF 双抗）。随后，WO2019134710A1公开三特性抗体，该多特异性抗体包括：(a)含有重链可变域 (VH)和轻链可变域 (VL)的第一抗原结合部分，其中所述VH与所述VL一起形成特异性地结合第一表位的抗原结合位点，(b)含有特异性地结合第二表位的第一单域抗体(sdAb)的第二抗原结合部分，和(c)含有特异性地结合第三表位的第二单域抗体 (sdAb)的第三抗原结合部分，其中所述第一抗原结合部分、所述第二抗原结合部分和所述第三抗原结合部分彼此融合。虽然其实施例部分仅涉及PD-1/TIGIT/LAG-3三特性抗体，但由于其目前的权利要求范围实际上已涵盖了CD19*CD20*CD22三特异性单域抗体。因此笔者猜测LCAR-AIO可能采用该专利申请公开的结构。

LB1901（靶点CD4）

LB1901是一款自体CD4靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，可与CD4特异性结合。CD4是一种在大多数T细胞淋巴瘤（TCL）亚型中表达的膜糖蛋白，因此LB1901可用于治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。对于CD4靶点，目前仅能找到WO2020228824A1申请。该申请采用功能性限定方式概括了较大的权利要求范围，即限定CD4结合部分能够特异性结合CD4的结构域1、2或3方式进行限定。此外，该专利申请中还提供了采用scFv结构的抗CD4 cTCR构建体。

异体技术

自体CAR-T或TCR-T疗法（需使用患者自身的T细胞）由于患者的个体差异，难以进行标准化的生产，制造和治疗的成本高昂，且癌症患者自身淋巴细胞还存在获取困难及难以体外扩增的问题。因此，能够从健康供体获取T细胞的同种异体CAR-T或TCR-T疗法被视为更为理想的疗法。但是同种异体CAR-T或TCR-T疗法则需要解决（1）在治疗期间由于组织不兼容性所致的移植物抗宿主病（GvHD）以及（2）宿主抗移植物病(HvG)的问题。

LB1905（靶点CD20）

目前的CAR-T技术主要通过基因编辑方式来解决GvHD和HvG的问题。传奇生物的同种异体CAR-T技术则使用非基因编辑方法。基于这种方法，传奇生物开发了靶向CD20的异体CAR-T产品LUCAR-20S。LUCAR-20S利用基因X的共表达破坏细胞表面表达和内源性T细胞受体(TCR)复合物的活性，并逃避免疫监视和抑制GvHD。

在一项研究中，接受LUCAR-20S（剂量水准为10×106至300×106 CAR-T细胞）的 5名受试者迄今未观察到剂量限制性毒性（DLT）或GvHD，初步表明LUCAR-20S保留抗肿瘤活性同时抑制了GvHD。

图2. LUCAR-20s的设计的示意图

如图2所示，LUCAR-20S的设计的示意图。Gene X则用于预防GvHD的方式，对于LUCAR-20S除了公开其靶向CD20外，传奇生物并未公开所谓“Gene X”的信息。笔者发现传奇生物在WO2021037221A1公开了通过Nef蛋白影响GvHD的CAR-T/TCR-T技术（LCAR-UL186S）。故，笔者认为该Gene X很可能对应于Nef蛋白。而对于Nef蛋白，传奇生物目前主要布局了WO2020020359A1，其主要涉及通过引入Nef蛋白产生修饰T细胞的方法；WO2021037222A1针对引入外源Nef蛋白的经修饰的T细胞；以及WO2020020359A1针对包含一个或多个免疫受体酪氨酸启动基序（ITAM）的嵌合信号传导结构域（CMSD）的T细胞，该ITAM修饰能够使得Nef蛋白引入不影响CAR的表达。

图3. LUCAR-20SD的设计的示意图

此外，传奇生物开发了用于同时解决GvHD和HvG问题的LUCAR-20SD，进一步提高CAR-T的持久性。如图3所示，可知LUCAR-20SD与LUCAR-20S在于基因Y的引入。同样地，传奇生物亦未披露“Gene Y”为何物。

在目前传奇生物公开的专利，主要有WO-2021228177-A1和WO-2021197430-A1涉及减少HvG反应。其中，WO-2021228177-A1涉及引入sICP47蛋白；而WO-2021197430-A1则是在细胞中引入免疫检查点配体（ICL），该ICL选自PD-L1、CD155、CD112、GL1、galectin-9、CD47、B7H3和B7H4。而传奇生物在免疫检查点配体亦有布局。

管线代号未知 (靶点BCMA)

传奇生物亦有开发靶向BCMA的同种异体技术，目前对此披露信息较少，该管线的代号亦不明确。但在WO2020020359A1及WO2021037222A1均公开了引入Nef蛋白的靶向BCMA的CAR-T/TCR-T技术。因此，笔者认为该管线有可能是采用同LUCAR技术。

此外，还需要指出的是，传奇生物亦披露了嵌合抗原受体 (CAR)自然杀伤 (NK)细胞治疗平台，即CAR-NK技术。传奇生物的CAR-NK技术为“铠装”工程细胞因子 (LGkine)的CAR-NK细胞，其在细胞扩增、抗肿瘤效力的持久性及肿瘤靶向均有一定优势。笔者并未查询到相关的专利信息。因此，对于靶向BCMA的同种异体的细胞疗法，传奇生物因此亦有可能采用CAR-NK的技术。

II. 实体瘤

由于CAR-T疗法只识别肿瘤表面抗原，不通过抗原呈递，这亦使得CAR-T疗法在实体瘤的治疗上面临挑战。因此，目前CAR-T疗法也主要集中于表面抗原暴露程度更高的血液瘤。传奇生物目前针对实体瘤的CAR-T技术改造，主要是通过（1）提升对靶标的特异性；（2）引入外源蛋白对CAR进行铠装；（3）利用CAR-T和TCR-T疗法的组合。

图4.传奇生物实体瘤的专利布局

LB1908（靶点Claudin18.2）

LB1908是一种基于靶向Claudin18.2 (CLDN18.2) VHH的CAR-T免疫疗法，旨在消除表达Claudin18.2 (CLDN18.2)的肿瘤细胞。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，常表达于多种癌症，包括胃癌和胰腺癌。LB1908仅对表达CLDN18.2的细胞具有细胞毒性，但对人类原代细胞或表达Claudin 18.1的细胞( Claudin18.1在正常肺细胞上表达)没有细胞毒性。

对于该靶点，传奇生物首先布局了靶向CLDN18.2 scFv的CAR-T（WO2020135674A1），而后在WO2021129765A1公开了靶向CLDN18.2 VHH的CAR-T，在该申请中所有的VHH抗体均未显示出对CLDN18.1的亲和性，降低了对正常细胞毒性，提升了安全性。由此可以推断，WO2021129765A1应为LB1908的基础专利。该专利申请公开了传奇生物的CLDN18.2特异性CAR-T与基于Zolbetuximab设计的CAR-T（175DX CAR-T）相比显示更强的抗肿瘤效力。

LB2101（靶点GPC3）

LB2101是将Glypican-3 (GPC3)作为靶点，用于治疗肝细胞癌（HCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。LB2101属于基于靶向GPC3 scFV的自体CAR-T免疫疗法。根据其体外和体内研究，LB2101 以靶标依赖的方式具有强大的肿瘤杀伤作用，而无脱靶细胞毒性。在GPC3靶点上，传奇生物目前仅有一个申请涉及该靶点（如图3所示）。在该申请中，公开了通过引入p40和CCL-19将CAR铠装，获得了显著更优的抗肿瘤效果。

LB2102（靶点DLL3）

LB2102将delta-like ligand 3 (DLL3)作为靶点，用于治疗小细胞肺癌(SCLC)。LB2102仍是一种自体CAR-T免疫疗法。LB2102是一种双特异性CAR，即其类似于Cilta-cel的涉及，具有两个靶向DLL3的VHH，同时被铠装来解决免疫抑制肿瘤微环境的问题。体外和体内研究显示，LB2102以靶标依赖的方式具有强大的肿瘤杀伤作用，而无脱靶细胞毒性。

对于DLL3，传奇生物在WO2021008610A1申请中公开了靶向PD-1显性负性受体(PD-1 DNR)、PD-1嵌合转换受体(PD-1 CSR)或TGF-β显性负性受体(TGF-β DNR)铠装的CAR-T细胞，并且通过PD-1 DNR、PD-1 CSR或TGF-β DNR铠装提高了DLL3 CAR-T细胞的抗肿瘤功效。

LB1902（靶点MSLN）

LB1902将间皮素（MSLN）作为靶点，用于治疗卵巢癌。而对于间皮素靶点，传奇生物在WO2020043152A1公开以下方案：

1、靶向MSLN CAR-T： (1) 抗间皮素CAR；(2) 间皮素/FSHR双重CAR；(3) dnTGFβRII铠装的间皮素/FSHR双重CAR。间皮素/FSHR双重CAR‑T比抗间皮素CAR‑T具有更有效的体内抗肿瘤功效。dnTGFβRII铠装可增强CAR‑T的体内功效。

2、靶向MSLN的CAR-&TCR- T ： ( 1) 间皮素/FSHR CAR/TCR；(2) dnTGFβRII铠装的间皮素/FSHR CAR/TCR；间皮素/FSHR CAR/TCR比间皮素/FSHR双重CAR在体内更有效一点。由于在实体瘤的治疗中TCR-T的治疗效果通常由于CAR-T，因此利用TCR和CAR技术组合可以提升对实体瘤靶向性。

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