Mod Pathol：IASLC 肺癌分级系统在中国队列中的研究

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居首位。肺癌的临床治疗及预后评估主要依靠肺癌分期决定，不同分期的肺癌预后差异显著，早期肺癌患者五年生存率可达 80% 以上，但晚期肺癌患者仅为 19.7%。因此，肺癌分期是评价患者疾病状况、指导临床诊疗决策以及评估疗效预后的重要工具。

TNM 分期是国际上用于评估肺癌分期的常用方法，即 T（肿瘤原发灶）、N（淋巴结情况）、M（远处转移情况），TNM 分期对肺癌的临床治疗和预后判断具有重要的指导价值。影像学是除组织病理之外的用于评估肺癌分期的最主要的手段，但因肺癌有着肿瘤异质性，当前的影像学在临床上仍然存在诸多局限性，例如无法精准评估临床分期，对临床治疗的指导有限，影响患者的生存期及预后。处于同一分期的早期肺癌由于肿瘤负荷及特点各异，也会导致预后不尽相同。所以，开发能够精准指导早期肺癌治疗和生存预测的分级评估系统，显得尤为必要。

近期，针对国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会新提出的浸润性腺癌（IPAs）分级系统（下称新分级系统），同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授团队在 Modern Pathology（IF=7.8）发表了题为 Prognostic and predictive value of the newly proposed grading system of invasive pulmonary adenocarcinoma in Chinese patients: a retrospective multicohort study  的文章，同时该文章也是由同济大学附属上海市肺科医院与泰莱生物共同牵头的 MISSION 计划（全称：Multi-omics Classifer for Pulmonary Nodules，即基于多组学的肺结节良恶性鉴别诊断前瞻性多中心临床研究）的系列成果文章之一。该研究旨在验证新分级系统在中国队列中的预后价值，及评估其在预测辅助化疗（ACT）生存获益的作用。

Mod Pathol. 2022 Jan 10. doi: 10.1038/s41379-021-00994-5

 方法 

这项中国多队列研究共纳入 926 名经手术完全切除的病理分期为 I 期 IPAs 患者，包括上海市肺科医院（SPH, n=661），苏州大学附属第二医院（SAH, n=134）和中国科学院大学附属宁波华美医院（NNH, n=131），以无复发生存时间（RFS）和总生存时间（OS）作为研究终点。根据 IASLC 提出的新分级系统，以及术后病理结果和 IPA 组织学类型，将 IPA 分为三级：1 级，2 级和 3 级。此外，研究者还参考了腺癌（ADC）分类进行比较。

 结果 

01   基线特征

根据新的 IASLA 分级，SPH 队列中 63 名（9.5%）、320 名（48.4%）和 278 名（42.1%）分别被分为 1 级、2 级、3 级。而在 SAH 队列和 NNH 队列中 1 级患者更多，2 级、3 级患者较少，此外三个队列中患者的其余基线特征相似，见表 1 所示：

表 1：患者临床基线特征

02   分级系统的预测性能

来自三个队列的所有患者之中，不同分级组别的患者存在显著的 RFS 和 OS 的差异（all P < 0.001）（见图 1）。在 SPH 队列中，新系统分级为 3 级的患者，预后明显比 2 级和 1 级患者差，5 年 RFS 分别为：1 级：96.7%，2 级：85.6%，3 级：76.4%；5 年 OS 为：1 级：96.8%，2 级：90.5%，3 级：82.2%（all P < 0.001），SAH 队列和 NNH 队列同样取得相似表现，SAH 队列中，1 级、2 级、3 级的 5 年 RFS 和 OS 分别为 92.4% 和 92.6%、76.1% 和 77.4%、74.5% 和 78.5% （RFS：P = 0.003, OS：P = 0.023）；NNH 队列中 1 级、2 级、3 级的 5 年 RFS 和 OS 分别为 93.0% 和 93.1%、78.0% 和 81.4%、72.2% 和 75.7%（RFS: P < 0.001, P = 0.003）。

在单变量 Cox 回归分析中（见表 2），除了吸烟史（P = 0.0728）以及手术方式（P = 0.728）这两个因素之外，其余临床病理特征与患者的 RFS 和 OS 显著相关。随后通过多变量 Cox 回归表明（见表 2），IASLC 新分级系统可以作为预后分析的有效独立预测因子（RFS：1 级：HR=0.165, 95%CI: 0.067-0.409, P < 0.001; 2 级：HR=0.526, 95%CI: 0.383-0.722, P < 0.001）,（OS：1 级：HR= 0.134, 95%CI: 0.042-0.428, P = 0.001; 2 级：HR= 0.408, 95%CI:0.287-0.639, P < 0.001）。此外，年龄、脏层胸膜侵犯以及淋巴血管浸润等因素同样作为患者预后的独立预测因子。

图 1：IPAs 患者的生存曲线比较

表 2：临床病理特征的单因素和多因素 Cox 回归分析

图 2：不同病理分期亚组患者的生存曲线

03   新分级系统对 ACT 患者的预测效能

研究进一步比较了 IB 期 IPA 患者接受或不接受辅助化疗（ACT）对预后疗效的评估（见表 3）。通过比较分级系统和 ADC 分类，ADC 分类为 2 级患者（407 名）中有 171 名（42%）被新系统分在 3 级范畴中。研究发现，ACT 对于所有分为 2 级患者无显著生存获益，所有 3 级患者（包括被 ADC 分类为 2 级的 171 名患者）均接受 ACT 治疗后能显著改善预后（见图 3）。因此，新分级系统对预测 3 级患者带来显著的获益（RFS: HR: 0.373, 95%CI: 0.236-0.589; OS: HR: 0.340, 95%CI: 0.198-0.584, all P < 0.001），而 2 级患者中获益不明显（OS、RFS: P > 0.05）。

表 3：是否接受 ACT 的 IB 期 IPA 患者的临床病理特征

图 3：不同分级 IB 患者是否接受 ACT 的预后比较

 结论 

本研究通过多中心回顾性研究验证了 IASLC 病理委员会提出的新分级系统，新分级系统可有效地预测 IPA 患者的生存预后，并预测不同分级标准的患者从 ACT 中的获益情况。因此，该分级系统对指导 I 期 IPA 患者治疗方案的选择具有潜在的临床价值。

关于 MISSION 计划

MISSION 计划（全称：Multi-omIcs claSSIfier for pulmOnary Nodules，即基于多组学的肺结节良恶性鉴别诊断前瞻性多中心临床研究）由同济大学附属上海市肺科医院和泰莱生物牵头发起，四川大学华西医院、山东省胸科医院等数十所三甲医院联合参与。MISSION 计划拥有目前我国该领域内最大（获得病理诊断结果）规模的临床研究队列，旨在利用基于影像组学、表观基因组学、代谢组学、临床表型组学等多组学技术，针对医学影像显示肺结节的患者进行肺小结节良恶性鉴别诊断，以推进早期肺癌的诊断效率并帮助肺癌患者更早实施临床诊疗，提升患者生存率。