BR方案治疗结外边缘区淋巴瘤的最大型研究，ORR达93.2%

3.2   结外边缘区淋巴瘤  

结外边缘区淋巴瘤(EMZL)是一种罕见疾病，占所有B细胞淋巴瘤的5%-8%。EMZL可发生于任何粘膜部位，但最常累及胃(30%)、眼附属器(12%)、皮肤(10%)、肺(9%)和唾液腺(7%)。EMZL诊断时多为早期，且病灶可长期局限于起源部位。对于任何部位的I期EMZL患者，包括幽门螺杆菌根除治疗失败后胃部受累的患者，其首选方法是放射治疗。

然而，有20%-40%的EMZL患者为晚期，患者较差结局。晚期疾病患者的治疗方法仍存在争议，在缺乏随机临床试验数据的情况下，一线治疗的选择和治疗周期数仍缺乏共识。

对于未经治疗的EMZL患者，经过探索的药物包括单药利妥昔单抗、来那度胺+利妥昔单抗、R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙）、R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和其他。

IELSG研究是唯一聚焦于EMZL一线治疗的III期研究，该研究将454例患者随机分配至利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥单药或利妥昔单抗单药组，结果联合治疗组的5年无事件生存期(EFS)(68%)显著长于苯丁酸氮芥(51%)或利妥昔单抗(50%；P = 0.0009)单药，且任何治疗组均未观察到显著毒性。尽管苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗显示出优越的疗效，但该方案在美国尚未获得广泛认可。

NCCN指南将苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)列为EMZL的3种首选方案之一，但支持该方案治疗EMZL的数据有限。又两项随机临床试验检验了BR与R-CHOP和/或R-CVP，但主要纳入的是滤泡性淋巴瘤患者，MZL患者数量相对较少，即使两项临床试验均将所有MZL亚型进行分析。MALT2008-01是在未经治疗的EMZL患者中检验BR的最大型研究，通过响应适应性策略，接受BR的57例可评价患者CR/CRu率为98%，相应的7年EFS率为88%，且未观察到不同疾病部位或是否存在t(11；18)在缓解率或生存期方面存在差异。

既往的MZL临床试验患者数较少，需要更大规模的观察性研究来提供BR治疗初治EMZL的安全性和疗效的准确数据。因此，美国Sylvester综合癌症中心的Izidore S. Lossos教授等在237例初治EMZL中探索了BR方案的疗效，近期发表于《blood advances》。

  研究结果

本分析共纳入237例患者，包括回顾性收集相关数据的182例EMZL患者和NF10项目前瞻性入组并接受一线BR治疗的55例患者。

诊断时的中位年龄为63岁，男女比例为1.2:1。29例患者(12%)存在自身免疫性疾病史，其中桥本甲状腺炎和类风湿性关节炎（各4例患者）最常见。大多数患者的ECOG PS为0-1（65%PS为0，31.2%PS为1）。基线分期检查包括68例(28.7%) CT和169例(71.3%)PET/CT。179例(75.5%)患者为晚期(III-IV)，但LDH升高(19%，n = 45)和B症状(17.7%，n = 42)并不常见。大多数患者无骨髓受累(n = 144，60.8%)，且多数结内部位<4个(79.7%，n = 189)。大多数患者有一个结外病灶(54.9%，n = 130)，其次是两个病灶(27.4%，n = 65)和三个病灶(12.7%，n = 30)；常见的结外部位包括肺(25.3%，n = 60)、胃(17.3%，n = 41)和软组织(10.1%，n = 24)。仅2例患者为幽门螺杆菌相关胃EMZL(4.4%)，且均在接受BR前出现抗生素治疗失败。49.8%的患者MALT-IPI风险为中危（1个风险因素）、33.3%为高危（≥2个风险因素）（表1）。160例(67.5%)患者检查了副蛋白，其中63例(39.4%)患者中存在副蛋白，IgM是最常见的副蛋白（共40例：IgMκ 24例 IgMλ 8例，未指明8例），其次是IgG（IgGλ和κ各5例）、游离轻链（4例）、两种副蛋白（2例）和未知（7例）。

181例患者的治疗数据可用，其诊断到BR给药的中位时间为56天，中位给药6周期；48例(20.3%)接受利妥昔单抗维持，中位持续16个月。140例(59%)用PET/CT评价治疗响应情况，其余接受CT扫描。

一线BR的ORR为93.2%，CR率为81%，PR率为12.2%。在通过PET/CT评估缓解的患者中，ORR为96.5%，CR为82.9%；而在通过CT评估缓解的患者中，ORR为92.5%，CR为81.7%。与晚期(III-IV)患者相比，局部疾病（I-II期）患者的CR率更高（分别为93%和79%；P = 0.016）。

180例患者数据可用，BR治疗期间感染并发症的发生率为13%：7例带状疱疹再激活(4%)、5例肺炎(3%)和流感(3%)。在接受利妥昔单抗维持治疗的患者中，3例患者发生中性粒细胞减少(6.2%)、 1例发生带状疱疹再激活(2%)和面部蜂窝织炎(2%)。8名患者(3.4%)在BR治疗后发生了继发性恶性肿瘤，包括AML和皮肤鳞状细胞癌（SCC）各1例。

36例患者疾病进展，18例死亡。中位随访3.21年，预估5年PFS和OS分别为80.5%和89.6%（图2A和B）。

淋巴瘤特异性死亡的5年累积发生率为3.8%，仅8例死亡归因于淋巴瘤。在BR后达到CR或PR的患者中未观察到PFS差异（HR=0.47，95%CI 0.18 - 1.27；P = 0.12），且BR周期数与PFS是否更好也无关系(P = 0.222；但接受1-3个周期治疗的患者OS较短(P = 0.009)。BR治疗后达到CR或PR后接受利妥昔单抗维持治疗的患者PFS更长（5年发生率94.4% vs 81.1%；P = 0.012），但OS无差异(P = 0.17)（图2 C和D）。

胃与其他EMZL位置相比，其PFS或OS无统计学差异（PFS P = 0.89和OS P = 0.49）（图2 E和F）。并且有趣的是，MALT-IPI评分无法预测PFS和OS（图2 G和H）。此外由于早期进展事件较少(n = 21)，研究无法估计24个月内疾病进展(POD24)对患者结局的影响。

在单变量Cox回归分析中，与较短PFS相关的变量为年龄≥70岁(HR = 2.07，95%CI 1.03-4.14；P = 0.040)、B症状(HR = 2.56，95%CI 1.25-5.24；P = 0.01)和未达CR(HR = 5.31，95%CI 2.63-10.73；P < 0.001)，而利妥昔单抗维持治疗（HR = 0.18，95%CI 0.04-0.79；P = 0.023）与PFS更长相关。与较短OS相关的变量为未达CR（HR = 4.67，95%CI 1.71至12.79；P = 0.003）和接受1-3个周期BR治疗（HR = 5.19，95%CI 1.60至16.90；P = 0.006）（表2）。

在多变量Cox模型中，存在B症状和未接受利妥昔单抗维持治疗与PFS缩短显著相关，但无变量与OS相关，可能是由于事件数量较少所致（表3）。

高级别转化：在随访期间，11例患者(4.6%)发生活检证实的高级别转化(Higher grade transformation，HGT)为弥漫性大B细胞淋巴瘤，大多数表现为非生发中心型(55.6%)。以死亡为竞争风险的5年和10年HGT累积发生率分别为6%和10%（图3）。

至HGT的中位时间为0.74年。发生HGT的患者在诊断性PET/CT上的中位SUV高于未发生转化的患者（分别为18 和6.7；P = 0.016）；后续发生HGT的患者的中位BR周期数为6，但仅1例(9%)接受利妥昔单抗维持治疗的患者发生HGT。

总结

本研究是BR方案在初治EMZL中最大样本量（n=237）的疗效分析研究，主要结果包括：

1）BR是EMZL的高效一线治疗，ORR为93.2%，CR率为81%，且研究纳入了所有结外部位；

2）利妥昔单抗维持治疗的PFS更长，但不影响OS；

3）在BR治疗中观察到常见的感染并发症，包括带状疱疹再激活、肺炎和流感，在以前的MZL研究中未见报道；

4）MALT-IPI缺乏预测价值；

5）在BR治疗后的最初24个月内很少发生进展和死亡事件（POD24）；

6）B症状是BR治疗预后较差的唯一患者相关因素

文献

Juan Pablo Alderuccio,et al.An international analysis evaluating frontline bendamustine with rituximab in extranodal marginal zone lymphoma.Blood Adv . 2022 Feb 23;bloodadvances.2021006844