【百问百答】滤泡新药治疗问答——复发难治篇

2022-02-28 00:00

滤泡性淋巴瘤的新药及治疗方案选择

第一期“百问百答”围绕滤泡性淋巴瘤这一常见分型的新药及治疗方案选择等问题邀请专家进行权威解答。

我们收集了滤泡病友们普遍关注的新药奥妥珠单抗的治疗、维持、医保报销以及初治、复发难治的方案选择等问题，并分为三部分：奥妥珠篇、初治篇和复发难治篇发出。

本期特邀专家

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白鸥教授博士生导师

吉林大学白求恩第一医院血液科主任医师

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委
中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家
吉林省慢淋工作组组长
吉林省卫生系统拔尖人才
发表论文89篇，第一及通讯作者SCI收录论文29篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题27项

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李彩霞 教授博士生导师

苏州大学附属第一医院血液内科主任医师

国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任
血液国际特需病区主任
江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长
江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员
江苏省研究型医院学会智能诊疗专委会副主任委员
江苏省医学会血液感染学组委员
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤、淋系肿瘤学组委员
中国干细胞集团专家委员会委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员

滤泡新药治疗百问百答 ——复发难治篇

初治的时候用的是R-CHOP，十个月就进展了，这个患者是出现了POD24吗？POD24预后很差吗？

白鸥主任：短期进展的话，首先说明他的预后是不好的。上一次讨论病例的时候一位病理的老师提出来这样一个问题，给了我很大的启发，他说“其实滤泡淋巴瘤三四期的患者是会进展的，但是这种进展，和我们说的纯POD24的那种进展其实是完全不同的。假如说他颈部淋巴结从两个公分长到三个公分，做PET-CT看到SUV值又没有很高摄取，它也在进展，也可能发生POD24。但是这种进展和我们理解的那个PET-CT黑黑的SUV值大于12的那种进展是不完全一样的。常规认为的进展是有转化的因素在里面，无论我们怎么穿刺都拿不到。但我觉得这两个POD24进展是完全不一样的，所以我在做相关的统计去论证这两个是不一样的。“这是当时一个病理科老师提出来的概念，我觉得确实有道理。

三四期的患者随时随地都在进展，但有的进展是很可怕的，很快就危及生命了，但有的进展再进展也还是滤泡，且还是低级别的，并没有多大危险性，两者是不一样的。

李彩霞主任：的确是，我们淋巴瘤的异质性是非常多的，之所以“同病不同命运”，尽管同样是POD24肯定也是有差异的。在我们2月份召开的首届滤泡淋巴瘤工作会上，专家们将会共同做一些更加先进科学的细分工作。

对于复发难治的的滤泡淋巴瘤患者，在临床上有可能享受到医保吗？

李彩霞主任：目前奥妥珠单抗纳入医保的适应症还是一线治疗，复发难治的患者就需要国家医保之外的大病医疗保险以及其他的社商保险才能覆盖。

对于反复复发的滤泡性淋巴瘤，进入到维持治疗的阶段，首选奥妥珠单抗还是再用利妥昔单抗呢？

白鸥主任：我会优先选择奥妥珠单抗来进行维持治疗。

李彩霞主任：我们也优选奥妥珠单抗。

通过六个疗程GB方案得到完全缓解的复发难治患者，依然会推荐做奥妥珠单抗的维持吗？

李彩霞主任：在一线诱导缓解后维持治疗的获益是都希望看到的疗效。对复发难治的患者，如果二次诱导缓解之后，缓解的情况比较好，用维持治疗肯定是没有坏处的，可以延长缓解的时间。但是如果是两次以上的复发，按照标准的治疗还是要积极的采干，做造血干细胞移植的巩固治疗。复发之后建议在免疫组化的基础上要做基因的检测，看看有没有更加高危的因素，比如说P53、有无侵袭性转化，之后再决定是否维持，还是采用更为积极的方案治疗。

滤泡淋巴瘤复发以后用奥妥珠单抗联合化疗效果如何？复发的患者是单用奥妥珠还是要用联合的一些方案来治疗？

白鸥主任：这个问题需要个体化对待，如果是一个老年的患者，耐受性差的话，我觉得可以选择Chemo-free的方案；如果是年轻人或者PET-CT摄取值很高但没有转化，或者肿瘤负荷量不是很大，这种情况下的话我觉得应该可以选择新型的CD20单抗（如奥妥珠单抗）联合二线的化疗方案，尽快地获得缓解。但后续是选择接维持还是接移植，根据具体的情况再细化分析。

对反复复发的滤泡性淋巴瘤患者，还有哪些新药可能取得比较好的效果？

李彩霞主任：现在滤泡淋巴瘤可及的药物，就是CD20单抗、新一代CD20单抗、CAR-T。PI3K对滤泡淋巴瘤有很好的疗效，但现在还未上市可及。滤泡淋巴瘤在分子评估的时候如有EZH-2突变，将来也可以选择EZH-2抑制剂。目前滤泡淋巴瘤复发难治首先还是推荐选择可及新药的探索性治疗，例如新一代CD20单抗奥妥珠单抗。另一个方面如果患者很年轻，移植是更好的选择。

双抗在滤泡淋巴瘤的应用前景？

李彩霞主任：双抗目前主要有三种：CD3/CD20，CD3/CD19，还有一个是CD3/CD20为2:1这样一个比例的双抗。我个人对双抗还是抱着很大期待的。

双抗的治疗机制和CAR-T是不完全一致的，但它也会有CAR-T的一些治疗反应，比如细胞因子的释放，也可以导致肿瘤溶解综合征。这个效果其实也伴随着很强的疾病控制。我认为CD3和CD19或者CD20的双抗会给B细胞淋巴瘤带来很好的治疗改变，所以很期待这些双抗的上市和应用。

目前批准上市的双抗是用在B淋巴细胞白血病的，但是我们的临床研究也包括了复发难治的滤泡和大B细胞淋巴瘤。不过双抗上市后一个疗程的治疗费用在没有医保报销的背景下相对较高，并且一个疗程是远远不够的。

总而言之，相较于CAR-T，双抗相对安全性好一些，但是疗效的持久性同样是个问题。而且目前呢，不会放在前期去用，更多是用在桥接移植，或者是CAR-T之后的维持治疗。就目前现有的数据还看不到更长期的疗效，暂时不能下结论。

当然它可能对于我们淋巴瘤，尤其是滤泡淋巴瘤可能会维持时间长一些，但是目前尚在临床研究中，可观察到的数据太少。

任何一个新的药物、靶向药物其实都不是绝对能够互相替代的，都是互相的完善和补充。随着新药的问世,对我们医生而言，如何更好的使用,包括使用的时机、联合的最佳方案等等,是值得进一步去探索和研究的。

一位滤泡3A级的患者，复发以后直接用双靶点的CAR-T，达到完全缓解后用来那度胺进行了一年的维持治疗，但不幸又复发了，然后又用了来那度胺联合利妥昔单抗，甚至联合了伊布替尼，缓解以后用利妥昔单抗进行维持。目前第五次维持刚刚结束，这种情况需要换成奥妥珠单抗吗？

李彩霞主任：我们中心除了做移植，做CAR-T也接近700例，淋巴瘤也做了200多例。因为滤泡淋巴瘤是惰性的，做CAR-T总体的治疗反应率会更高，包括缓解率，但是普遍存在部分患者维持疗效时间短，会出现复发。我的一个患者做了CAR-T之后也复发了，复发后单药用来那度胺维持，现在三年缓解得非常好，而且用很少的剂量，并不需要吃太多，吃一周停三周。但他在做CAR-T之前吃来那度胺是无效的，当时出现腹水，腹部包块，现在缓解后展现出全新的精神面貌。

回到这个患者来看，换成奥妥珠单抗也是一个新的选择，考虑到滤泡性淋巴瘤出现反复的复发进展还是比较凶险棘手的。对于反复复发的患者，还是希望尽可能对他的病灶再次活检穿刺加以明确诊断，根据最新的病理诊断加以选择和调整方案。

专家寄语

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白鸥主任：

我想说以下几个方面吧，给大家一些心理的支撑和祝福。

第一个方面：淋巴瘤异质性非常的强，因此淋巴瘤的治疗需要更加的专业化，我们要找到专业化的淋巴瘤的医生来进行诊治。第二个方面：要有一个共同的团队来支撑，这个团队需要来自患者自己及家人的支撑；来自淋巴瘤之家病友们的互相鼓舞；来自于社会各界的理解和帮助；以及来自于国家相关政策的帮扶。期待国家相关政策能够鼓励和促使更多的创新药进入医保。在得到各方力量的支撑之后，我们的患者应该拥有更多的信心。从利妥昔单抗上市到淋巴瘤新选择奥妥珠单抗的医保可及，后续还会有很多的靶向药物问世。希望病友们要用动态的眼光来看，只要能够坚持下去，新药的相继问世会给我们带来更大的希望，我们要满怀信心，一定能够克服这个疾病。把这个恶性的疾病变成一个慢性的疾病，像高血压、糖尿病一样，获得治疗的同时也能获得更好的生活质量，加油！

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李彩霞主任：

我们国家滤泡性淋巴瘤的发生病率虽然低于欧美，但其实在我们临床工作当中始终会遇到滤泡的病友。对于绝大部分的滤泡淋巴瘤患者而言，正如刚才谈到了1到2级以及3A级的,大多数惰性的生存时间很长，我们治疗的目的就是活着并且延长我们的无病生存，活得有质量有尊严。在这样的原则的指导之下目前随着更多的新药，包括奥妥珠单抗，更多的新的免疫靶向药物等等，包括细胞治疗技术的完善，未来我们更多的患者会从新的技术当中获益更多，所以我们要勇敢的，有信心的面对它。随着我国医疗技术的不断发展，能够不断支持我们为我们的患者提供更好的诊疗的技术和方案，相信病友们会越来越好。而且尤其随着新药的问世，毒性更小的Chemo-free的方案会给大家带来更多的获益。

编辑：孔雀河

排版：丹