今天，FDA可能审批RRMM第二款BCMA CAR-T产品

2.28   cilta-cel  

Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是南京传奇生物和杨森（Janssen）公司合作开发研发的自体CAR-T细胞疗法，它靶向作用于骨髓瘤细胞表面的B细胞成熟抗原（BCMA），适应症是成人复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

FDA原计划的cilta-cel上市审批期限为2021年11月29日，后因要求审查关于“更新的分析方法”的其他信息导致需要审核更多资料，FDA决定延期至2022年2月28日。若顺利获批，该药物将成为继idecabtagene vicleucel之后，第二款在美国上市的BCMA CAR-T细胞疗法。

现在是北京时间2022年2月28日0点，华盛顿时间晚13个小时，理论上今天或明天FDA会公布结果，批准、不批准还是继续补充资料？让我们拭目以待吧。

相信等待FDA结果的这期间，大家手里可能没有瓜子和零食，做不到吃瓜群众翘着二郎腿儿吃瓜子，那我们还是先复习一下cilta-cel去年发表在Lancet的1b/2期CARTITUDE-1研究结果，以及今年刚刚发表于Blood Cancer Journal的cilta-cel神经毒性发病率及其治疗方面的报道。

01   CARTITUDE-1研究  

CARTITUDE-1研究是一项在美国（16个中心）和日本（4个中心）开展的注册临床研究，旨在评估cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的安全性和有效性。研究包括1b和2期两部分，1b期研究目的是评估cilta-cel治疗的安全性和2期研究的推荐剂量，2期研究的主要目的是评估cilta-cel的疗效。

Cilta-cel制备成功后，患者先接受3日静脉输注300 mg/m²环磷酰胺和30 mg/m²氟达拉滨进行清淋，在启动清淋5-7天后接受cilta-cel输注，目标剂量为0.75×106活CAR阳性T细胞/kg。

Ib期研究的主要临床终点是不良事件的发生率和严重程度。II期研究的主要临床终点是ORR。Ib期研究和II期研究预先设定的次要终点包括sCR、CR和VGPR，DOR，MRD阴性率，PFS，OS 以及药代动力学和药效学标志物。

  研究结果

研究共纳入113例患者，所有患者均进行了单采，但16例(14%)患者由于疾病进展、死亡或退出研究而未接受cilta-cel治疗，因此97例患者接受了输注。患者的基线特征见下表。

中位随访12.4个月，ORR为97%，65例(67%)患者达到sCR (下表)。中位至首次缓解时间为1.0个月，且94例缓解患者中有74例(79%)是在输注cilta-cel后1个月内出现首次缓解。中位至最佳缓解时间为2.6个月。中位至≥CR缓解时间为1.9个月。 65例达到≥CR患者中有40例(62%)在输注cilta-cel 3个月内达到≥CR缓解。

随着时间的推移，97例缓解患者中有70例(72%)的缓解仍在持续，并不断加深(下图)。中位DOR未达到。

中位PFS未达到，12个月PFS率为77% ；达到≥CR缓解患者的12个月PFS率为85%，达到VGPR或PR缓解患者的12个月PFS率为62%，且两组的中位PFS均未达到(下图)。12个月OS率为89%(下图)。

此外，57例可评估MRD的患者中，53例(93%)达到MRD阴性。65例达到sCR缓解患者中，35例(54%)可进行MRD评估，其中33例(94%)达到MRD阴性；达到MRD阴性的中位时间为1个月。

安全性方面，所有97例患者均发生不良事件，包括3-4级事件(下表)。血液学不良事件最为常见，3-4级血液学不良事件包括中性粒细胞减少(92例[95%])、贫血(66例[68%])、白细胞减少(59例[61%])、血小板减少(58例[60%])和淋巴细胞减少(48例[50%])。此外56例（58%）患者发生感染，其中19例（20%）为3-4级，最常见的3-4级感染为感染性肺炎(8[8%])和脓毒症(4[4%])。92 例(95%)患者发生CRS，其中5例（5%）为≥3级，中位至发作时间为7天。神经毒性事件（包括ICANS和其他神经毒性）的发生率为21%，神经毒性方面我们会在下文详细分析。

  讨论

从CARTITUDE-1研究可以看出，cilta-cel单次输注即可使RRMM患者获得早期、深度和持久缓解，97%的患者中获得≥PR缓解，且79%在输注后1个月内达到首次缓解。大多数患者(67%)达到sCR；在数据截止时中位DOR或中位PFS均未达到。并且值得注意的是，62%达到≥CR缓解的患者使在cilta-cel治疗3个月内达到≥CR缓解。中位随访12.4个月，72%的患者在输注后维持了深度且持久的缓解，该结果对患者和医生均具有临床意义，并可能为临床实践提供持久缓解信息。

此外，93%的可评估患者达到MRD阴性（临界值10–⁵），且是在输注后中位1个月。考虑到这些结果是在难治性疾病患者中获得的，它们在后续各线治疗中通常结局较差因此治疗具有挑战性，本研究中缓解的速度和深度进一步表明，CAR-T细胞治疗有可能改变多发性骨髓瘤的病程。

本研究未达到中位PFS和OS。然而，在本研究目前中位随访12.4个月时，12个月无进展生存率的95%CI下限为66%，这可能是一个有临床意义的改善，它大于在既往接受过大量治疗的MM患者中使用类似抗BCMA治疗所达到的改善。

总的来说，1b/2期CARTITUDE-1研究结果为单次低剂量注射cilta-cel输注建立了积极的风险-收益数据，可对既往治疗过的多发性骨髓瘤患者产生快速、深度和持久的缓解。

02   cilta-cel神经毒性的发生率和治疗手段  

  研究结果

本次分析时的中位随访为18个月，有20.6%的患者发生CAR-T细胞疗法相关神经毒性（包括ICANS和其他CAR-T疗法相关神经毒性），其中9例(9.3%)为3/4级事件，1例(1.0%)为5级事件。

并且ICANS和其他CAR-T细胞疗法神经毒性并不相互排斥，因为8例患者(8.2%)同时出现两者（下图)。

16例(16%)患者发生ICANS，大部分为1/2级(14%)，各有1例患者发生3级和4级事件；16例患者中的15例并发CRS。ICANS发作的中位时间为8天，中位持续时间为4天。数据截止时，所有患者均已从ICANS中恢复。12例(12.4%)患者发生其他CAR-T细胞疗法神经毒性，中位发作时间为输注后26.5天，中位消退时间为70天。其他神经毒性相关的症状多变且范围广泛，并且在这12例患者中，有5例发生治疗相关运动性和神经性不良事件（movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events ，MNT），如下所述。其余7例患者中的神经毒性表现为面瘫(n = 1)、神经毒性(n = 1)、注意力不集中(n = 1)、复视(n = 1)、颅神经麻痹(n = 1)、感觉缺失、共济失调、周围运动神经病变和周围感觉神经病变（均为1例患者），以及精神状态改变和眼球震颤（均为1例患者）。这7例患者中的5例从神经毒性中恢复，2例死于其他原因。

CARTITUDE-1研究中的MNT及其相关因素

治疗相关运动性和神经性不良事件（movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events ，MNT）的详情见下表。

发生和未发生MNT患者的基线和输注后特征见下表。所有5例MNT患者均为男性，既往接受过桥接治疗，3例(60%)在基线时肿瘤负荷较高。输注后所有5例患者均发生≥2级CRS，4例(80%)发生ICANS，4例(80%)发生高CAR-T细胞扩增和持续存在。92例无MNT的患者中，13例(14.1%)肿瘤负荷高，38例(41.3%)≥2级CRS，12例(13.0%)ICANS，8例(8.7%)的CAR-T细胞扩增和持续较高。

实验室检查分析显示，发生MNT的患者在输注cilta-cel后第14、21和28天的淋巴细胞计数、CD4+ T细胞绝对值和CAR+ T细胞绝对值均高于未发生MNT的患者（下图A–C)。从cilta-cel输注后第14天到第100天，与未发生MNT的其他神经毒性患者和两者均无的患者相比，发生MNT的患者CAR+ T细胞的频率更高（下图D)。同样，经cilta-cel治疗后，发生MNT患者IL-6和IFN-γ的峰值水平高于其他组（下图E、F）。

发生MNT患者外周血CAR转基因水平的药代动力学分析显示，其CAR-T细胞峰值扩增高，且有Tmax延迟和总体暴露较高（扩增和持续）的趋势（下图)。此外，发生MNT的2例患者的在检查CSF（CSF可获得）后发现存在CAR+ T细胞。

Logistic回归分析显示，MNT的发生与清淋开始前基线时的高肿瘤负荷、基线时的IL-6高水平、≥2级CRS、ICANS发生率、CAR-T细胞高扩增和持续存在关联，包括cilta-cel输注后第14、21、28天高淋巴细胞计数（包括CD4+ T细胞绝对值）也是如此（下图）。

与未发生MNT的患者相比，发生MNT的患者基线时IL-6水平有较高的趋势，但发生和未发生MNT的患者之间IL-10、IFN-γ或IL2受体α的基线水平没有相关差异。发生或不未发生MNT患者CAR+ T细胞CD4/CD8比值相似，单发生ICANS、其他CAR-T细胞神经毒性或MNT患者中采时记忆T细胞亚群也无明显差异。同样，治疗剂量-反应关系显示输注的剂量（0.75 × 106[范围0.5–1.0 × 106]CAR+ 活T细胞/kg）与其他CAR-T细胞神经毒性之间无明显趋势。

  MNT的监测和治疗

为尽量减少MNT的风险，作者在cilta-cel临床开发项目的所有正在进行的研究中实施了几种预防、监测和患者管理策略（下图)。

预防措施包括，（根据方案）对研究者选择的桥接治疗（包括持续时间）减少限制，以在cilta-cel输注前降低基线肿瘤负荷（也就是基于研究者选择的加强桥接治疗），并对基线疾病负荷高的患者进行风险-获益讨论，尤其是桥接治疗后疾病进展的患者。

监测策略包括使用早期检测神经毒性症状的新型笔迹工具进行笔迹评估，并将CAR-T细胞神经毒性的监测和报告时间延长至cilta-cel输注后1年。

治疗策略包括早期和积极的支持治疗，包括类固醇治疗任何级别的ICANS，尤其是在高肿瘤负荷患者中，以及托珠单抗治疗并发CRS的任何级别ICANS。

  讨论

CARTITUDE-1研究中，接受cilta-cel治疗的患者有20例(21%)发生CAR-T细胞相关神经毒性，包括ICANS和其他CAR-T细胞神经毒性。其中5例(5%)患者出现ICANS以外的神经毒性，其特征为一组MNT，症状广泛，包括运动、认知和人格改变，也可发生在CRS和/或ICANS恢复一段时间后。所有5例患者均发生≥2级CRS，大多数患者在cilta-cel输注后发生ICANS。根据这些患者的共同特征，可以确定潜在的相关因素：至少两个变量的组合，如高肿瘤负荷、输注后≥2级CRS、输注后ICANS和CAR-T细胞高扩增和持续。其他相关因素包括基线IL-6较高、输注后第14、21和28天淋巴细胞计数较高以及外周血中IL-6和IFN-γ的峰值水平较高。当然，了5例MNT患者的CAR-T载体批次的生产工艺无相关偏差。

BCMA CAR-T细胞疗法中神经毒性的发生率在13-44%之间，但关于CAR-T细胞治疗神经毒性的潜在病理生理学知之甚少。文献中的报告表明，BCMA靶向CAR-T细胞治疗相关神经毒性标志物与CD19靶向免疫治疗相似，并且已证实ICANS与CRS的存在和严重程度以及高肿瘤负荷相关。在一项接受cd19靶向CAR-T细胞治疗患者的研究中，ICANS期间CSF中S100钙结合蛋白B和胶质纤维酸性蛋白水平升高，表明星形胶质细胞损伤。其他研究则提出，CAR-T细胞IL-6、IFN-γ和TNF-α水平的升高可能诱导内皮活化，进而破坏血脑屏障，导致ICANS的发生。尽管MNT的临床表现与帕金森病重叠，但在CARTITUDE-1中尸检的2例MNTs患者的神经病理学结果显示黑质完整，表明这些事件的病理生理学不同。

在缺乏充分报道的神经毒性预测因素的情况下，建议对接受CAR-T细胞治疗的前瞻性患者进行谨慎监测，这对于早期检测、充分管理和将发病率降至最低至关重要。这也是制定和实施患者管理策略的基本原理，以尽量减少CARTITUDE临床试验期间CAR-T细胞神经毒性的发生率。具体的建议包括加强桥接治疗以降低基线肿瘤负荷、早期积极治疗CRS和ICANS、早期检测神经毒性症状的笔迹评估以及将CAR-T细胞神经毒性的监测和报告时间延长至cilta-cel输注后100天以上。在cilta-cel项目中实施上述策略后MNT的发生率降低，也证明了监测和患者管理策略的成功，在cilta-cel项目开发项目中，超过150例患者随后接受给药，MNT的总体发生率从5%降至< 1%。

然而，虽然高CAR-T细胞扩增、持续性或频率已成为与MNT相关的潜在因素，但这些参数在现实临床环境中的实用性仍有限。毕竟CAR-T水平通常难以测量，患者可能在任何CAR-T细胞持续存在的证据之前便表现出MNT症状。例如在作者的报道中，输注后第14天CD4+ T细胞水平升高(> 1000 × 106/L)和输注后约第21天ALC升高(> 3 × 109/L)似乎与发生MNT的风险升高相关，尤其是在男性中。因此，这些生物标志物（相互独立）可能在常规临床实践中有用，因为它们可以在检测到长期CAR-T细胞持续存在之前进行快速评估。

正如预期，输注后第14天和第28天之间淋巴细胞的流式细胞术分析显示T细胞群主要由CAR+ T细胞组成。这表明可能使用输注后第14天的CD4+ T细胞和第21天的ALC作为CAR-T水平的替代标志物。然而，作者的研究结果也显示，并非所有输注后第21天ALC > 3 × 109/L的患者均发生MNT。因此，考虑到在随后接受cilta-cel治疗的超过150例患者中，仅1例发生MNT，该假设还需要在更大的队列中进一步验证。此外值得注意的是，该患者在输注后第21天的ALC为8.4 × 109/L，输注后第14天的CD4+ T细胞计数未获得。

参考文献

1.https://www.jnj.com/janssen-announces-extension-of-u-s-fda-bla-pdufa-date-for-bcma-car-t-ciltacabtagene-autoleucel

2.Berdeja JG, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet. 2021 Jul 24;398(10297):314-324.

3. Adam D Cohen,et al.Incidence and management of CAR-T neurotoxicity in patients with multiple myeloma treated with ciltacabtagene autoleucel in CARTITUDE studies.Blood Cancer J . 2022 Feb 24;12(2):32.

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