【麻海新知】非阿片类镇痛药物在老年患者围手术期的临床应用

     老年患者围手术期急性疼痛的处理颇具挑战，与衰老相关的生理和药代动力学变化可能使老年患者容易出现阿片类药物相关副作用。  此外，老年人更容易发生术后谵妄和术后认知功能障碍，术后疼痛控制不佳和镇痛药的常态化应用，可能进一步加剧这些问题。

2022年2月24日，Anesth Analg杂志在线刊发一篇综述，系统总结了过去10年发表的非阿片类镇痛药相关文献。在该综述中，非阿片类镇痛药分类如下：在整个围手术期使用的药物，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAIDs)，仅限于围手术期即刻应用的药物，如NMDA受体拮抗剂、右美托咪定、地塞米松和局部麻醉药，以及在老年患者群体中需谨慎使用的药物，如加巴喷丁类和肌肉松弛剂。本文总结了当前证据，并强调一些非阿片类药物可能会为老年患者带来包括镇痛在内的其他益处。

一、老年患者的特点及镇痛需求

65岁以上的老年人口，预计在2015年-2030年间将增加近50%。这一不断增长的人口约占手术患者1/3。外科手术通常意味着疼痛，因此老年患者的镇痛是极有必要的。急慢性疼痛在老年患者中普遍存在且复杂，但镇痛治疗不能简单化。老年患者的生理变化影响药代动力学，包括老龄相关的体脂增加，肌肉质量和体内总水分减少(表1)。

表1随年龄增加带来的生理学变化及药代动力学影响

亲水性药物的分布容积（volume of distribution, Vd）减少和亲脂性药物分布容积增加，改变了药物起效和有效剂量。随年龄增长，蛋白质含量和结合力变化可改变药物生物利用度，而肝肾功能下降则影响药物代谢和消除。随着神经纤维密度和疼痛纤维传递方式的改变，镇痛药的总体需求量随年龄增长而减少。与此同时，老年患者术后谵妄(认知和注意力的急性改变)和术后认知功能障碍(POCD；术后持续数月至一年或更长时间的认知能力下降，包括定向力障碍、语言障碍以及学习或记忆障碍)的风险增加。阿片类药物是传统镇痛治疗方案的一部分，与老年患者谵妄、POCD、和呼吸抑制的发生率增加有关。因此，老年患者应强烈考虑采用非阿片类药物治疗的疼痛管理策略。

有关老年患者镇痛药物管理的具体指南仍然不足，因为这类人群常常被排除在试验之外。针对医疗服务提供者的老年医学专业教育有限，以及对药物相关危害关注的缺失，可能会导致老年患者镇痛治疗的不到位。

二、围手术期常用 非阿片类镇痛药

   对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药(NSAIDs)在围手术期可提供有效的镇痛。其用药剂量、镇痛机制及药代动力学见表2。   

表2 围手术期对乙酰氨基酚及NSAIDs药物常用剂量、药效学及注意事项

1、对乙酰氨基酚/扑热息痛  

相比每次按需给药，计划计量给予对乙酰氨基酚的镇痛效果更佳。对老年髋部骨折患者的回顾性研究发现，每8h静脉注射1000mg计划计量的对乙酰氨基酚的患者，与每次按需服用1000mg对乙酰氨基酚的患者相比，其住院时间(LOS)、阿片类药物使用和疼痛评分更低。一项对123例60岁以上髋部骨折患者的回顾性评估发现，与没有预定使用对乙酰氨基酚的患者相比，术后按计划使用对乙酰氨基酚(1000mg，每8h静注一次，连续24h)与术后第1天阿片类药物使用量减少(p =0.008)、谵妄发生率降低(15.4% vs 32.8% ; p=0.024)和住院时间缩短有关(6.37d vs8.47d，p =0.037)。虽然单剂量对乙酰氨基酚可改善小手术后疼痛，但单剂量对乙酰氨基酚如果不按计划继续使用，可能不能为更具侵入性的外科手术提供同样的镇痛效果。最后，多个随机对照试验未能持续证明静脉注射对乙酰氨基酚与使用相似剂量策略的口服制剂相比有任何镇痛优势。  

镇痛之外的问题：  

不超过最大推荐剂量(4g/d)的对乙酰氨基酚，可将其肝毒性降至最低。由于对乙酰氨基酚经常与其他药物联合使用，因此在添加对乙酰氨基酚时必须审查当前治疗方法，并建议患者避免产生毒性的情况。虽然美国FDA没有降低最大推荐剂量(尽管委员会提出了建议)，但建议在使用某些药物时，每天服用3g对乙酰氨基酚。  

目前，尚不清楚老年患者是否有必要减少剂量。一项观察性队列研究检测了年轻患者(18-55岁)、老年患者(≥70岁)和老年虚弱住院患者服用扑热息痛3-4g/d×5d后的谷丙转氨酶(ALT)水平。他们发现，老年虚弱组患者5d后对乙酰氨基酚浓度更高，但ALT水平没有异常。新近一项研究对27项研究进行综述，考察了对乙酰氨基酚在60岁及以上患者中的药代动力学和安全性，并未发现其吸收和增龄有任何关联。但与年轻患者相比，对乙酰氨基酚清除率随年龄(29%-45.7%)和衰弱(37.5%)而降低，但在老年患者中没有发现标准剂量的安全性问题。虽然需要更多研究来阐明其在老年患者的剂量，但对乙酰氨基酚被推荐用于这一人群的急性或慢性疼痛。然而，在评估静脉注射对乙酰氨基酚的血流动力学效果的系统综述中，大多数研究都记录了重症患者在静脉注射对乙酰氨基酚(500-1000mg)后出现明显的低血压和升压药使用需求的增加。不过，上述发现在口服或直肠给药方式中未见报道。  

总之，对老年患者使用对乙酰氨基酚安全有效，应在术前或术中使用，并在术后按计划使用。虽然有静脉注射剂型的对乙酰氨基酚，但在危重患者可能需要谨慎，且口服给药疗效并无劣势，可能更具成本效益。  

2、非甾体类抗炎药  

围手术期非甾体抗炎药常用于老年患者的骨科手术。在一项队列研究中，超过190000例因外伤性髋部骨折入院的老年人在手术日使用NSAIDs，其与阿片类药物使用、肺部并发症、ICU入住和住院时间减少有关，且急性肾功能衰竭发生率和术后输血需求没有增加。对全膝关节置换术(TKA)患者(平均年龄66岁)，与使用生理盐水相比，术前30min给予帕瑞昔布(40mg静注，环氧合酶-2选择性抑制剂)，可降低患者PACU内疼痛评分。最后，一项老年患者接受TKA的随机对照研究发现，与术后开始使用美洛昔康相比，术前美洛昔康治疗(选择性环氧合酶-2抑制剂)可降低术后静息时(6、12、24、48h)和屈曲时(6、12、24、48h)的疼痛评分。  

NSAIDs常与对乙酰氨基酚联合使用以增强协同效应并改善镇痛效果。一项纳入556例老年髋关节置换术患者的安慰剂随机对照试验中，术前和术后24h每6h一次给予乙酰氨基酚、布洛芬、联合用药或安慰剂。联合口服对乙酰氨基酚(1000mg)和布洛芬(400mg)的24h吗啡消耗量比单用对乙酰氨基酚减少44%(p <0. 001)。然而，由于多重比较的调整，联合用药组吗啡中位消耗量并不比单用布洛芬低(减少28%)。然而，单独使用NSAIDs可能不足以作为老年患者的唯一镇痛疗法。  

镇痛之外的问题：  

由于COX-1介导了细胞保护性前列腺素和血栓素-A2产生(血小板聚集和止血)，NSAIDs应谨慎用于既往存在消化道疾病、肌酐升高或心力衰竭患者。值得注意的是，一项纳入316例60岁以上接受酮咯酸治疗的创伤患者的回顾性队列研究，报告了2.5%的急性肾损伤发生率。多变量分析显示，袢利尿剂和共病数量是AKI预测因子，但年龄并非其中之一。NDAIDs大剂量、长时间使用时副作用更易发生，指南建议老年患者应避免长期使用NSAIDs，除非符合某些标准：其他治疗失败、良好的风险/效益比、持续治疗监测、同时使用质子泵抑制剂。值得注意的是，NSAIDs长期使用是第一次髋部手术后再次髋部骨折的一个时间依赖性预测因素。在NSAIDs治疗期间，联合使用低剂量阿司匹林被用于心血管保护。  

镇痛之外的影响:  

由于炎症可能在POCD的发生中起作用，围手术期NSAIDs可能可以降低谵妄和POCD的发生率，故对老年患者有益。一项接受下肢关节置换术的研究中，患者随机服用帕瑞昔布或安慰剂，帕瑞昔布组谵妄发生率从11%降至6.2%。与安慰剂相比，服用帕瑞昔布的患者骨科手术POCD和谵妄发生率降低，且不增加不良事件。与之相似，与安慰剂相比，老年TKA患者围手术期使用塞来昔布降低POCD发生率(34% vs 12%)，并降低促炎细胞因子。虽然这种效应是否适用于所有NSAIDs需要大量RCT研究，但有假设认为，NSAIDs导致的POCD或谵妄的减少是通过改善镇痛、减少阿片类药物或抑制神经炎性细胞因子实现的。  

总之，短期围手术期使用非甾体抗炎药可能适用于许多老年患者。NSAIDs潜在减少谵妄和POCD的保护作用是有希望的。然而，临床决策必须考虑患者的治疗选择、剂量和时间。  

三、非阿片类镇痛药主要局限于围手术期急性使用

   某些镇痛药局限于急性围手术期。这些药物包括NMDA受体拮抗剂、右美托咪定、地塞米松和局部麻醉药(表3)。

表3 围手术期非阿片类镇痛药的剂量、机制及药代动力学

1、NMDA受体拮抗剂

氯胺酮

氯胺酮是一种非竞争性、高亲和力的NMDA受体拮抗剂，已经在许多手术和给药策略中得到研究。2021年一项综述得出结论认为，接受预计遭受高水平疼痛、炎症和组织损伤(如关节成形术、腹部和胸部手术)相关手术操作的患者，最能从围手术期使用氯胺酮中受益。虽然剂量有所不同，但2018年的一项研究指出，氯胺酮常用剂量为0.25-1mg/kg单次注射和2-5μg/kg/min的持续输注。持续注射剂量可能比单次注射剂量更有优势。2016年的一项研究发现，48h小剂量S(+)氯胺酮(0.25μg/kg/min)的镇痛效果与小剂量S(+)氯胺酮(0.25 mg/kg)的镇痛效果相似，48h小剂量S(+)氯胺酮(2μg/kg/min)可作为腹部手术多模式镇痛方案的一部分。值得注意的是，S(+)氯胺酮的受体亲和力和效力是外消旋氯胺酮的两倍。氯胺酮镇痛效果在术后24h最明显，减少阿片类药物使用的效果可能可延长至术后48h。

镇痛之外的问题：

虽然氯胺酮组和对照组在围手术期中枢神经系统不良反应的发生率上没有差异，但在老年患者中这种差异可能有所不同。在60岁以上接受静脉注射氯胺酮(0.5mg/kg或1.0mg/kg)或安慰剂的外科患者中，增加氯胺酮剂量与术后幻觉、噩梦有关。虽然氯胺酮似乎没有增加POCD或谵妄发生率，但老年患者仍有剂量依赖性精神效应的风险，较低剂量的氯胺酮(0.25-0.5mg/kg静脉剂量或0.5-2mg/kg/min静脉注射，术后48h)可能更为可取。值得注意的是，氯胺酮大多数不良反应，包括颅内压增加和心肌抑制，似乎在亚麻醉药剂量时无显著影响，但复视和眼球震颤仍可能发生。

镁剂

镁有明显的镇痛作用。2013年一项纳入25项试验的荟萃分析发现，与安慰剂相比，围手术期使用镁剂使术后24h阿片类药物累积消耗降低24.4%，并降低静息和运动时疼痛评分。2017年一项纳入13项研究的荟萃分析报告称，术中使用镁剂减少术中芬太尼的消耗，而不影响在一定剂量范围内的血流动力学稳定性(单剂量30-50mg/kg;输注6-25mg/kg/h)。最近，2020年一项纳入51项试验的荟萃分析发现，术中镁减少术后24h阿片类药物消耗，且延长术后首次次镇痛需求时间而不增加心动过缓。

镇痛之外的影响：

与其镇痛特性相比，NMDA受体拮抗剂的抗炎作用及其对谵妄、脑灌注和血流动力学稳定性的影响尚不清楚。氯胺酮和镁剂可能通过NMDA受体拮抗、抗抑郁和抗炎作用等途径，来减少POCD、谵妄和阿片类药物使用。通过NMDA受体拮抗剂抑制手术对全身和中枢神经系统的炎症反应，减少体外研究中的兴奋毒性(神经细胞损伤的关键神经炎症机制)和术后体内炎症反应，可能提供神经保护并改善神经结局。在接受鼻窦内镜手术的成人随机对照试验中，与安慰剂相比，输注镁剂可在术后全时间段减少躁动。同样，在心脏手术麻醉诱导后一周的患者中，与安慰剂组相比，使用氯胺酮(0.5mg/kg)的患者POCD发生率降低。这种效果归因于其抗炎特性，术后血清C反应蛋白水平随之降低。在ICU机械通气患者随机注射安慰剂或氯胺酮(3.3 μg/kg/min)的试验中，氯胺酮组谵妄发生率和持续时间均较低。一项纳入6项随机对照试验的荟萃分析发现，接受氯胺酮治疗的患者POCD发生率有所下降，尽管谵妄发生率与安慰剂组没有区别。相反，672例接受大手术的60岁以上成年患者被随机分配使用安慰剂、小剂量氯胺酮(0.5mg/kg)或大剂量氯胺酮(1.0 mg/kg)，结果表明谵妄发生率、阿片类药物消耗和疼痛评分没有差异。因此，需要更多研究进一步检查NMDA受体拮抗剂对术后神经认知结局的影响。

氯胺酮和镁剂除可减少炎症外，还可稳定血流动力学，介导支气管扩张。与安慰剂相比，氯胺酮在不影响心率的情况下降低血压变异性，而镁剂在不影响血压的情况下降低心率变异度。然而，鉴于镁剂能够延长心脏绝对和相对不应期，在出现心动过缓时应考虑谨慎使用。

虽然氯胺酮经常用来扩张支气管，镁剂也是支气管扩张剂。在一项针对7项RCT的综述中，镁剂改善重症哮喘急性加重患者的用力和最大呼气量，并降低入院率(成人剂量1.2-2g静脉注射)。支气管扩张可能是由于抗炎活性或对钙诱导的肌肉收缩的拮抗作用。这些益处与加巴喷丁引起相关潜在呼吸道并发症形成鲜明对比。

总之，NMDA受体拮抗剂对老年患者围手术期有很多潜在益处。然而，在选择药物和剂量时应考虑并发症。对严重心动过缓、低血压或肌无力患者，氯胺酮可能优于镁剂，因为镁剂可能加重上述情况。

右美托咪定

作为一种选择性α2受体激动剂，右美托咪定可提供镇静、抗焦虑和镇痛作用且极少发生呼吸抑制。动物实验表明，右美托咪定可能具有神经保护作用并减少细胞凋亡。一项关于老年患者接受白内障手术治疗的系统综述发现，术中使用右美托咪定可提高镇痛效果，并且比其他镇静剂更能提高患者满意度。

既往荟萃分析一直表明，围手术期右美托咪定与安慰剂相比能减少术后阿片类药物的用量和疼痛强度。术后右美托咪定联合阿片类药物静脉镇痛，与单用阿片类药物相比，可降低疼痛强度、阿片类药物消耗、恶心、呕吐和瘙痒发生率，提高患者满意度。尽管年龄不影响右美托咪定的药代动力学曲线，但对血流动力学的影响和镇静效果可能在老年患者中出现得更早。一项针对右美托咪定轻度镇静治疗的男性患者的研究中，65-78岁患者的右美托咪定ED50为0.25μg/kg，而45-64岁患者其ED50为0.35μg/kg。老年组ED95降低33% (分别为0.38μg/kg和0.57μg/kg)。右美托咪定的最常见的副作用是心动过缓，监测和缓慢滴定很有必要。

镇痛之外的影响：

虽然并非所有研究都发现右美托咪定可预防谵妄，但针对老年手术患者的许多临床试验已显示出有希望的结果。在700例ICU患者中，右美托咪定(0.1μg/kg/h)从手术结束到第二天早上8点期间给药可降低谵妄发生率。在346例65岁以上接受肺癌手术的患者中，与安慰剂组相比，右美托咪定组患者疼痛更轻，睡眠质量更好。在随机分为右美托咪定组和生理盐水组的619例患者中，右美托咪定组30d内谵妄发生率降低(5.5% vs 10.3%)，并发症发生率降低。一项纳入11项试验2890例老年患者的荟萃分析表明，右美托咪定降低谵妄发生率，缩短拔管时间和住院时间，虽然心动过缓和低血压发生率也有所增加。因此，未来研究仍然需要确定右美托咪定神经保护作用的最佳剂量，尽量减少副作用。右美托咪定应考虑在老年患者中应用，以减少谵妄。

地塞米松

糖皮质激素可以抑制术后炎症反应，减少术后恶心、呕吐和疼痛的发生。评价糖皮质激素的镇痛作用具有挑战，其研究具有高度变化的剂量和使用药物种类，很少有研究将疼痛作为一个主要评价结果或将糖皮质激素作为主要的镇痛剂。虽然很少有针对剂量的探索性研究，一项荟萃分析指出8mg是地塞米松围手术期最常使用剂量，较高剂量被用于骨科、耳鼻喉科和心脏手术。2011年一项纳入29个项比较地塞米松和安慰剂RCT的荟萃分析指出，地塞米松在0.1mg/kg剂量以下缺乏减少阿片类药物使用的作用，超过0.2mg/kg剂量有封顶效应。值得注意的是，针对老年患者接受下肢关节置换术的研究发现，与术前接受昂丹司琼或术前昂丹司琼和地塞米松的患者相比，地塞米松(10mg 静注，术前和术后首日)改善术后疼痛评分、关节活动范围并缩短住院时间。甲基强的松龙的研究相对较少，在一项前瞻性队列研究中，其被指出可减少术后静息和活动时疼痛。尽管许多研究发现糖皮质激素可独立于多种方案减轻术后疼痛，但没有研究评估老年人是否需要调整剂量。

镇痛之外的问题：

糖皮质激素的副作用与剂量和持续使用时间有关，围手术期单次使用通常被认为是安全的；然而，糖皮质激素围手术期使用的常见问题包括伤口愈合延迟、感染和高血糖。单次地塞米松可引起短暂(一般<24h)血糖水平升高，这种升高为剂量依赖性，在糖尿病患者中更为明显，影响意义未知。值得注意的是，一些大型综述和荟萃分析并没有显示围手术期使用地塞米松和伤口感染率增加之间的联系；然而，感染并不是此类研究的主要结果，故可能带来偏倚。

镇痛之外的影响:

围手术期使用地塞米松可减少POCD和谵妄。接受择期非心脏、非神经外科手术的老年患者被随机分为单剂量地塞米松(8mgiv)或安慰剂组并接受POCD评估。与BIS维持在35至45的患者相比，术前使用地塞米松和BIS值水平维持在46至55的患者，POCD发生率最低。纳入5项研究的荟萃分析未发现地塞米松降低谵妄或POCD发生率，但临床异质性和证据有限是其限制因素。

总之，围手术期糖皮质激素使用可减轻术后疼痛，但目前缺乏针对老年患者的研究，对控制不佳的糖尿病患者可能需要谨慎。

四、局部麻醉药的围手术期使用

   1、利多卡因的全身用药

老年患者中缺乏利多卡因全身用药的随机对照研究。目前，已发表的利多卡因全身用药的研究，因剂量(1-5mg/kg/h)和输注时间(手术结束至术后数天)不同而有很大差异，但其可改善围手术期急性镇痛。对23个试验的综述得出结论，利多卡因全身用药在术后即刻(1h-4h)与安慰剂相比，轻微减少疼痛评分，但这种效果在术后24h消失。

在老年患者中，尽管肝血流量减少20%-40%，并伴随年龄相关的心输出量减少，但局部麻醉药代谢仍没有改变。同时，由于共存病和肌肉质量减少，使老年患者局部麻醉药中毒风险不成比例地增加。当考虑对老年患者全身使用利多卡因时，应倾向于较低的负荷剂量和输注率(例如，1.5mg/kg单剂和2mg/kg/h)，以较低阈值监测全身利多卡因水平(2.5-3.5ug/ml治疗剂量，>5ug/ml的毒性剂量)。

2 、区域麻醉

区域麻醉改善镇痛效果，减少所有患者围手术期急性阿片类药物消耗，这对老年髋部骨折患者可能更为重要。超过1/3髋部骨折患者出现肾功能不全，增加吗啡蓄积和随之出现的呼吸抑制、缺氧和谵妄风险。相反，区域麻醉改善镇痛、运动时疼痛、活动时间并降低髋部骨折手术后肺炎发生风险。一项纳入53例髋部近端骨折需手术治疗患者的RCT研究表明，髂筋膜阻滞(40ml 0.25%左旋布比卡因)术后疼痛评分高于预定的术后醋氨酚(1000mg静脉滴注，每6h2次剂量)。在82例接受半髋关节置换术治疗髋部骨折的老年患者中，与安慰剂相比，术中关节内注射结合预先口服多种镇痛药，降低术后疼痛并减少阿片类药物使用量。除改善镇痛、减少阿片类药物并减少副作用（包括谵妄）外，术中区域麻醉可降低病残率和死亡率。2021年一项纳入1600例50岁以上患者的随机对照研究发现，腰麻对髋部骨折手术患者60d存活率和行动恢复率并不优于全身麻醉。由于研究异质性，区域麻醉的一些益处可能会引起争论，但美国外科学院和美国老年病学会的指南提倡将区域麻醉技术作为老年人疼痛管理的重要辅助手段，以减少镇静和阿片类药物的使用，并改善镇痛效果。

3 、局部应用镇痛药

局部用药，包括利多卡因、双氯芬酸和辣椒素，可缓解药物全身吸收较少部位的疼痛。这些治疗常在围手术期被遗忘，但应考虑局部镇痛，以尽量减少阿片类药物的使用和全身不良副作用。

总之，应考虑区域和局部镇痛以改善老年患者的镇痛，以减少阿片类药物的使用，减少包括谵妄在内的某些副作用。 全身使用利多卡因的作用尚不明确，因其只能在术后即刻轻度缓解疼痛。 老年患者有较高的局部麻醉药毒性风险，应使用最小剂量，无论是全身给药还是局部给药。

五、老年患者应谨慎使用的非阿片类镇痛药

加巴喷丁和肌肉松弛剂，越来越多地作为多模式镇痛疗法的一部分。但是，这些药物可能有镇静的副作用，应谨慎用于老年人(表4)。

表4 老年患者慎用加巴喷丁及肌肉松弛剂的相关事项

1 、加巴喷丁类

作为抗惊厥药物，加巴喷丁类(加巴喷丁、普瑞巴林)被用于各种情况，包括作为围手术期镇痛药。早期研究发现，作为多模式镇痛策略的一部分，加巴喷丁类药物可减少术后阿片类药物需求，使各大专业学会建议围其在手术期使用。然而，最近一项纳入超过24000例外科患者的大量研究表明，加巴喷丁类药物在急性疼痛方面没有临床显著差异，尽管他们注意到使用加巴喷丁类后疼痛评分小幅下降，术后阿片类药物使用量减少20%。针对接受普瑞巴林镇痛的TKA或眼睑手术老年患者的RCT研究，没有显示出有临床意义的显著镇痛效果。一项纳入老年患者的RCT发现，普瑞巴林(75mg 2/日，每次5d)可减少心脏手术后阿片类药物使用量，但也注意到镇静增加和拔管时间延长，随即带来的问题是：是仅仅使用加巴喷丁类和阿片类药物有利于镇痛，还是应该限制使用包含多种治疗策略的多模式镇痛方案。

镇痛之外的问题：

除急性围手术期疼痛的疗效问题，加巴喷丁类药物在老年人中还有其他特殊问题。2019年美国老年医学会Beers标准指出，加巴喷丁类与阿片类药物联合使用时，由于存在镇静相关不良事件的风险，包括呼吸抑制和死亡，在老年患者中可能是不适当的药物。加巴喷丁类药物经肾清除，血肌酐＜60ml/h者建议减少剂量。年龄相关的肾功能下降使老年患者药物积累风险增加。老年患者和术中接受大剂量阿片类药物的患者，围手术期使用加巴喷丁类增加术后呼吸抑制的风险。考虑到这些问题，加巴喷丁类应该限制在接受最低限度的阿片类药物治疗的患者，以及已经被证实为有效治疗方法的患者。如围手术期使用加巴喷丁类药物，应注意尽量减少阿片类药物的使用，以避免复合镇静作用。

2 、肌肉松弛剂

目前已有多种肌肉松弛剂被批准用于急性肌肉骨骼疼痛，而美索巴莫和环苯扎林常用于围手术期镇痛。他们被认为通过抑制中枢神经系统和自主神经系统突触上的乙酰胆碱酯酶来提供镇痛作用，从而导致中枢神经系统抑制和躯体肌肉活动的减少，而没有直接作用于神经肌肉接点。对接受和未接受美卡巴莫治疗的创伤患者(n=100)进行的回顾性配对队列研究发现，患者入院前3d内平均疼痛评分没有差异。然而，在另一纳入592例肋骨骨折成人创伤患者的回顾性队列研究中，美索巴莫给药与减少住院时间有关。考虑到65岁以上患者肋骨骨折数量的增加与总体病残率和死亡率的增加相关，而与患者合并症无关。然而，其他研究表明，在标准的非NSAIDs治疗中加入美卡巴莫或环苯扎平没有任何益处。在一项纳入急性腰痛患者的随机对照试验中，与单独使用萘普生相比，环苯扎平(5mg)联合萘普生(500mg)在治疗1周后并没有改善功能结果。目前，评价围手术期肌肉松弛剂疗效的随机对照试验普遍缺乏，对老年患者也同样缺乏。

镇痛之外的问题：

    考虑到RCT的缺乏，很难证明常规使用这些药物是合理的，特别是对患中枢神经系统抑郁症风险增加的老年患者。在纳入65岁以上退伍军人的回顾性队列中，肌肉松弛剂与急诊科就诊和住院风险增加相关。由于镇静和抗胆碱能作用，美卡巴莫和环苯扎平被认为是老年患者的高危药物，可能增加骨折风险。由于其在老年患者中血药浓度较高，嗜睡发生率较高，如果临床上有用药指征，应开始使用最低剂量的环苯扎林(5 mg)。

六、老年患者围手术期非阿片类镇痛药的推荐

    尽管老年患者在围手术期患者中所占比例越来越大，但关于老年镇痛的研究仍然很少。 非阿片类镇痛药是多模式镇痛的关键成分，在考虑到并发症和与年龄相关的生理和药理学变化后，老年患者围手术期应常规使用非阿片类镇痛药。 还应考虑区域麻醉和局部用药，同时保留阿片类药物以补充镇痛(图1)。

应采用非药物镇痛治疗。湿热、冰疗、电针、放松、行为指导和心理支持策略可能对镇痛有用，电流肌肉刺激可能不能减轻急性疼痛。锻炼可以减少疼痛和跌倒的风险，而患者教育可以减少阿片类药物。此外，虽然睡眠障碍可能与谵妄有关，但睡眠质量差或不足也会加剧疼痛。

图1 老年患者围手术期镇痛管理路径图

最后，某些镇痛药还有额外益处。 具有抗炎特性的药物(即NSAIDs、地塞米松、NMDA受体拮抗剂以及右美托咪定)可能都会对POCD和/或谵妄产生积极影响，虽然尚需更多研究来证实和确定剂量。 NMDA受体拮抗剂可改善血流动力学稳定性和扩张支气管。 相反，在老年人群中使用加巴喷丁和肌肉松弛剂作为主要镇痛疗法的证据较少，而且越来越多的研究者担心其风险和副作用可能超过潜在镇痛益处。

七、结论  

   尽管集中在老年镇痛方面的研究仍然很少，但大多数非阿片类镇痛药似乎是安全的，应该在多模式、阿片类药物节省方案中使用。然而，必须考虑老年生理学和药理学变化以及并存情况。虽然对乙酰氨基酚、NSAIDs、α2激动剂和局部镇痛药都有效，但剂量和风险评估必须针对每例患者和疼痛严重程度进行个体化(图1)，有证据表明加巴喷丁和肌肉松弛剂会增加老年患者的风险。此外，改善老年患者医疗是多因素的，可能需要照顾者的纳入和授权。虽然研究强调了老年患者加速康复外科的安全性和整体好处，包括非阿片类镇痛药和区域麻醉的使用，但它们缺乏多模式方案的细节。未来研究应集中在老年患者非阿片类镇痛药的镇痛剂量和急性围术期处理上。

编译：王贤冬

校订：薄禄龙

原始文献：   Wilson SH, Wilson PR, Bridges KH, Bell LH, Clark CA. Nonopioid Analgesicsfor the Perioperative Geriatric Patient: A Narrative Review. Anesth Analg. 2022Feb 24. doi: 10.1213/ANE.0000000000005944.  

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