【爱儿小醉】依托咪酯对先心病新生儿或婴幼儿全身和局部脑灌注影响的前瞻性观察研究

上海儿童医学中心

引言

全身麻醉的婴幼儿发生严重心血管事件的风险增加，特别是血流动力学储备有限的新生儿和婴幼儿。因此，麻醉诱导时必须非常谨慎地合理给药。依托咪酯与临床显著的低血压无关，常用于急诊头部外伤的儿童和复杂先心病儿童的麻醉诱导。然而，血压正常并不意味着组织灌注正常，尤其对于新生儿和小婴儿。现代无创测量局部脑组织氧合（近红外光谱，NIRS）和心脏指数（电子心力测量）是一种可以实时提供脑和全身灌注情况的无创监测技术。Dennhardt等进行了一项前瞻性非干预性观察研究，对依托咪酯用于麻醉诱导时，血压、局部脑组织氧饱和度和心指数的变化进行评估，并将研究结果发表在2020年7月的 《pediatric anesthesia》杂志，题为“Effect of etomidate on systemic and regional cerebral perfusion in neonates and infants with congenital heart disease: A prospective observational study”。

研究在获得当地伦理委员会批准后纳入50名先心病患儿，年龄0 ~ 11个月，择期接受心脏手术。排除标准包括已接受机械通气，正性肌力或血管活性药物支持的新生儿和婴幼儿。

所有患儿给予ECG、SpO2、NIBP和EtCO2等标准监测，暖风毯维持体温正常。同时，在前额放置近红外光谱（NIRS）传感器测量局部脑组织氧合；在前额、左颈部、左胸部和左大腿各放置电心力测量电极测定无创心指数。必要时予葡萄糖涂抹的安抚奶嘴使婴儿镇静，以便建立监测，获得基础值和预给氧。

静注依托咪酯0.4 mg kg-1、舒芬太尼0.5 ug kg-1、阿曲库铵0.5 mg kg-1诱导后气管插管。麻醉医师按常规实施麻醉管理决策，设置机械通气参数并调节七氟醚浓度维持麻醉深度。记录平均动脉血压（MAP）、心指数和局部脑组织氧饱和度（rSCO2）的基础值以及静注依托咪酯后1、3、5、10分钟的值。计算脑氧摄取分数（SaO2-rSCO2）/SaO2。

MAP低于35mmHg定义为低血压，rSCO2低于基础值的80% 定义为局部脑组织氧饱和度低。根据Hsu等的研究，心指数高于2.5 L min-1m-2为正常。

样本量确定基于Michelet等人发表的全麻期间婴幼儿低氧饱和度的发生率（6.1%），以R-函数 binom.test对Bernoulli实验成功概率的无效假设进行精确检验：49名未出现低脑氧饱和度的婴幼儿有95%的可能性发生该并发症，发生率小于6.1%。

数据记录使用MS Excel，GraphPad Prism和MedCalc软件进行统计分析。采用D’gostinopearson检验正态分布。患者一般资料以x±s表示，平均动脉血压、心指数和局部脑氧饱和度值以中位数（四分位间距）表示。采用Wilcoxon检验比较基础值和麻醉诱导后数值，显著性水平a=0.05。

结果

共纳入50例先心病患儿，其中新生儿12例（24%）。1例婴儿因诱导前已使用正性肌力药物（米力农），4例婴儿因电心力测量中存在伪像干扰而被剔除。患者一般资料见表1。  

MAP中位基础值为57.5（IQR 52-61，范围45-70）mmHg，予依托咪酯3和10分钟后MAP分别降至54 （IQR 49-58，范围40-68）mmHg和51（IQR 47-55，范围40-65）mmHg，明显低于基础值（P=.005，95% Cl：-5.9~ -1.0；P=.0001，95% Cl：-8.5~-4.0）但高于预定义下限。心指数中位基础值为3.9（IQR 3.6-4.3，范围2.7-4.9）L min   -1   m   -2   ，观察期内无显著变化（P=0.13，95% Cl：-0.4~ -0.1）；局部脑组织氧饱和度中位基础值为66 （IQR 59-71，范围50-87）%，给药1分钟后显著升高（P=.0003，95% Cl: 3.3 ~ 10.5），且高于预定义下限（图2）。在诱导和观察期，无明显低血压和脑组织氧饱和度降低。无新生儿或婴幼儿需接受正性肌力或血管活性药物，或额外的液体推注。2例新生儿（1例左心发育不全，1例右心室双出口）和3例婴幼儿（1例左心发育不全、1例室间隔缺损、1例主动脉峡部狭窄），MAP较基础值下降大于20%。1例新生儿（室间隔缺损）和4例婴幼儿（2例室间隔缺损、1例左心发育不全、1例房间隔缺损），心指数较基础值下降大于20%，但仍高于2.5 L min   - 1   m       - 2   。  

脑氧摄取分数的中位基础值为0.30（IQR 0.23-0.34，范围0.08 - -0.48），3分钟后显著下降（P =0.035，95% Cl: -0.077 - 0.003），麻醉诱导后1分钟中位EtCO2值为38（IQR 36-40，范围34-45）mmHg，此后10分钟则无明显变化（P =.59, 95% Cl：-0.6~1.1）。部分患者在诱导后3分钟开始使用七氟醚。诱导后3分钟呼出七氟烷浓度的中位值为0.0（IOR 0.0-0.2，范围为0.0-0.5）vol%，10分钟后略微增加至1.35（IQR 1.1-1.5，0.1-2.5）vol%（图3）。七氟烷的应用剂量与MAP、心指数、rSCO2无相关性（MAP 3分钟后 R2= 0.01,P =.47，95% Cl:-8.2~16.9；5分钟后R2= 0.07，P=.06，95% Cl：-10.0~0.3；10分钟后R2 = 0.02，P=.30，95% Cl：-6.2~1.9；心指数3分钟后R2=0.01， P=.89，95% Cl：-0.9~1.1；5分钟后R2= 0.04，P =.18，95% Cl：-0.7 ~ 0.2；10分钟后R2<0.01，P =0.89，95% Cl：-0.4 ~ 0.4；rSCO2 3分钟后R2= 0.03， P=0 .19，95% Cl：-6.9 ~ 32.6；5分钟后R2=0.01，P=0 .79，95% Cl：-7.1~9.2；10分钟后R2<0.01，P =0 .96，95% Cl：-7.2~7.5）。

讨论

该前瞻性观察研究的重要发现在于给予先心新生儿和婴幼儿依托咪酯0.4 mg kg   -1   后，全身和局部脑灌注稳定，未发生低血压或脑组织氧饱和度降低，结果与假设一致。  

研究结果显示，所有新生儿和婴幼儿的MAP保持稳定，远高于预定义低血压的下限。给药3分钟后开始的MAP降低虽有统计学意义，但无临床意义，原因可能与考虑到依托咪酯再分布而给予七氟烷维持麻醉有关，但却无法证明七氟烷的剂量与MAP之间的统计学相关性。心指数和局部脑组织氧饱和度保持稳定。电心力测量和近红外光谱都是无创监测技术，适用于儿童围麻醉期管理。动物实验以及早产儿、先心患儿的临床研究发现，电心力测量法测得的心指数与热稀释法、超声心动图或Fick法测得结果的一致性可被接受。近红外光谱（NIRS）可以通过监测局部脑组织氧合状况发现潜在的脑灌注不足。麻醉诱导后，局部脑组织氧合增加在血流动力学稳定的患者中很常见，反映了全麻期间预给氧作用和氧耗减少。此研究证实，先心和预计血流动力学储备受限的婴儿选择依托咪酯作为麻醉诱导剂是有益的。  

作者同时指出，由于依托咪酯主要通过抑制11-   β   羟化酶抑制肾上腺皮质醇产生，因此不应大剂量重复应用或持续输注。先心患儿诱导时单次注射依托咪酯，血浆皮质醇水平下降，并在体外循环期间和术毕保持较低水平。然而，皮质醇水平并没有低于正常下限，肾上腺皮质抑制作用在用药24小时后消除。正如该研究的所有参与者，大多数婴儿在体外循环期间接受高剂量皮质类固醇以抑制炎症反应，这可能减轻依托咪酯对肾上腺功能的影响。在使用依托咪酯时，应考虑到这个因素。研究未测定肾上腺皮质激素水平，但在住院期间也并未发现明显的肾上腺皮质抑制的临床表现。新的依托咪酯制剂与肾上腺抑制无关，但尚未开展临床试验。  

作者认为研究还存在一定的局限性。依托咪酯作为标准诱导药物已在其单位应用超过20年，且应用于所有择期行心脏手术的先心患儿时，血流动力学稳定。因此，出于伦理原因，伦理委员会建议不能将患儿随机分为不同的诱导药物组。此外，由于观察的婴儿病例数太少以至于无法计算出低血压或低氧饱和度风险。4名因心电测量干扰而被排除的婴儿未记录其他血流动力学参数，可能是一种无意的选择偏差。应用近红外光谱测量脑组织氧合仅局限于传感器下部位，大脑深部的低氧饱和度可能未被检测到。电心力测量的心指数应被视为一个趋势参数，在低和高心输出状态受到限制。有关电心力测量法的验证结果是相互矛盾的，因此还需要对电心力测量法的精准性进行验证。近期发表的有关无创电心力测量法监测心输出量精准性的综述和meta分析中，Sanders M等认为电心力测量不能取代热稀释法和经胸超声心动图对心输出量绝对值的测定，但可通过监测心输出量变化趋势辅助临床决策。  

“爱儿小醉”点评：

新生儿或小婴儿（即使没有先心病）施行全身麻醉通常是一种挑战，发生严重心血管危机事件的风险很高，避免低血压应该始终是儿科麻醉的一个主要目标。罹患先心病的婴幼儿，麻醉相关的发病率和死亡率更是大大增加。主动脉瓣狭窄或心肌病的婴儿，血压下降很容易影响冠脉灌注，使这类患儿心跳骤停的风险增加。青紫型心脏病患儿的血管阻力降低可增加右向左分流，导致动脉血氧饱和度降低。大量左向右分流或心肌病导致的心功能不全和心脏储备降低，诱导药物的负性肌力作用可能使这类婴儿的损害加重。因此，ASA分级较高、复杂先心、血流动力学储备有限的儿童倾向于使用依托咪酯、氯胺酮或咪达唑仑/芬太尼诱导。依托咪酯是一种基于类固醇羧化咪唑衍生物，静注后迅速诱导催眠。既往将依托咪酯用于心导管检查患儿的观察研究显示，其对儿科患者的血流动力学影响小。虽然，维持血流动力学稳定的根本目的是为了满足组织灌注，然而，临床医生应当清醒地认识到血压正常并不意味着组织灌注正常，尤其对于新生儿和小婴儿。作者的这项研究是根据电心力和近红外光谱的测量，对先心病新生儿或婴幼儿在使用依托咪酯进行麻醉诱导期间，对全身和局部脑组织灌注的影响。

摘译：白洁  

编译自：Dennhardt N, Elfgen-Schiffner F, Keil O, et al. Effect of etomidate on systemic and regional cerebral perfusion in neonates and infants with congenital heart disease: A prospective observational study. Pediatric Anesthesia. 2020;30:984–989.

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