预实验 | 外周持续输注低浓度去甲肾上腺素安全，围术期可用于维持血压安全阈值！

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作者：王小艺   |  审核：笑笑  |  编辑：舍予

  背 景 01 术中及术后低血压的危害 

 术中低血压很常见，与围术期死亡率、卒中、心脏事件、急性肾损伤和谵妄的发生密切相关。   有时即使是轻度的低血压也可能是有害的   。随着血压阈值的降低，损伤的风险增加，低血压可能在更短时间内损伤机体。   患者在术后也容易受到低血压的影响，术后低血压与肌钙蛋白升高和术后30天内死亡率和心肌梗死发生率增加有关。  

因此，维持合适的血压和器官灌注在围手术期非常关键。然而，目前缺乏共识指导安全的最低血流动力学阈值以及达到阈值的最佳策略。

02 去甲肾上腺素用于围术期维持血压 

 去甲肾上腺素  是一种混合的α1和β1-肾上腺素能受体激动剂，对于围术期维持血压稳定方面有良好的药理作用。 与纯α1-激动剂相比（去氧肾上腺素），去甲肾上腺素不引起心输出量的降低（讨论中介绍）。而间羟胺在短时间的持续输注下可能产生快速耐受，从而难以长时间的维持泵注效果。 去甲肾上腺素通常通过中心静脉给药；然而，中心静脉置管可能会导致严重的并发症。此外，在手臂近端静脉注射低浓度去甲肾上腺素并进行适当的监测可能是安全且可以接受的。

因此，外周给予去甲肾上腺素或许是一种可以安全达到和维持血压安全阈值的有效策略，并能在围术期预防和减轻低血压的危害。

  研究设计

Aykanat VM等人在两家医学中心进行了一项 双盲、平行设计的随机对照试验 ，计划招募60名接受重大非心脏手术且术后并发症风险较高的成年患者。

01 纳入标准： 

①成人（  ≥18岁  ），接受择期大型非心脏手术（  大型手术定义为预计手术时间至少2小时且术后住院时间至少3天  ），全身麻醉，需要动脉置管。

②术后并发症发生风险增加，需要符合至少一个以下标准：年龄≥70岁，ASAIII或IV级，肥胖(BMI≥30kg/m2)，虚弱，已知或记录的心脏病史。

02 排除标准： 

 ①患者拒绝参与； ②有预先存在的严重未被治疗的高血压或药物治疗未能控制的高血压； ③计划进行小型或中型手术； ④2周内服用不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂； ⑤怀孕或正在进行母乳喂养  ；

在获得书面知情同意后，入组患者被随机分为两组，一组输注低浓度去甲肾上腺素( 10µg/mL )，一组输注安慰剂（ 0.9%生理盐水 ）。药物以0-0.6mL/kg/h的速度（ 相当于最快0.1µg/kg/min )滴定以达到预先设定的最低收缩压目标。

药物输注在麻醉诱导后开始，一直持续到术后阶段。对于术后先回PACU再回病房的患者输注时间要达到4小时，而对于需要进入 重症监护病房( ICU )的患者输注时间要达24小时。

给药时优先使用中心静脉，对于没有中心静脉导管的患者，可用14-18号前臂或上臂（避免肘窝和手腕）的外周静脉套管针。 

注：预先设定的最低收缩压目标比术前最低收缩压值低10%（除非有临床原因需要将血压维持于接近基线）。对于基线值过低或过高的患者，最低目标阈值限制在100-120mmHg之间。术中术后将收缩压维持在这个目标值之上。

在本研究中，低血压定义为平均收缩压低于预先设定的收缩压目标阈值。此外，中度低血压定义为收缩压低于90mmHg且持续时间超过5分钟。

  围术期管理

在研究期间，麻醉用药选择、液体输注或额外的血管升压药或影响心肌收缩的药物的使用没有限制，可以由麻醉医师或重症监护医生决定使用。

如果在研究期间发生低血压，建议静脉快速输注250mL平衡盐晶体溶液，同时每隔15分钟增加药物输注速率的50%( 最大速率为0.6mL/kg/h )。

如果发生中度高血压，建议停止研究药物输注5分钟，然后以半速重新开始，每5-10分钟重新评估一次。

  研究终点

安全性终点 包括研究药物输注的局部和全身并发症，药物使用错误包括剂量超出要求范围及其他药物和研究药物共用一个输注通路，发生严重的快速性心律失常（ 心动过速或新的异常心律 ），严重高血压( 收缩压>180mmHg )，或严重的代谢紊乱（ 乳酸升高，高血糖 ），退出率及退出的原因。

疗效终点 包括术中和术后直到研究药物停止输注时的平均动脉压和收缩压、研究药物平均和峰值输注速率、给药时间和总容量、辅助的血管升压治疗、术中总静脉输液量、术中总尿量和术后肾功能（ 用肌酐值评估 ）。

此外，外科医生将对术中出血程度进行评分（ 1-4分 ）。在术后即刻、术后第1天、第2天或第3天检查静脉输液部位。

将静脉输液部位红斑、肿胀和压痛的程度评定为：

“不适用”（  如果研究药物经中心静脉给药  ）； 无（  无疼痛或皮肤变化  ） 轻微（  输液部位疼痛，无皮肤变化  ）； 中度（  皮肤部位有红斑、肿胀和/或压痛  ） 中重度（  皮肤发白和/或出现斑点，毛细血管正常充盈  ） 严重或皮肤坏死迹象（  无毛细血管再充盈±起泡  ）。

由于本研究的主要目的是评估未来进行大型临床试验的可行性，所以没有进行正式的样本量计算。

  结 果

图： 流程图如上所示

最终纳入60例患者，其人口统计学特征和围手术期特征如下：

01 安全性方面

手术中或术后未出现研究药物外渗，没有出现严重的快速性心律失常或代谢紊乱发生。 在并发症发生率、研究药物相关不良事件发生率、外科医生评定的术中出血程度方面，两组差异均无统计学意义，研究过程未发生严重的药物相关不良事件( 如 下图）。

到达恢复室或ICU后，术后第1天、第2天、第3天对外周输液部位进行检查，未发现任何中重度或重度的红斑、肿胀、压痛。去甲肾上腺素组有3例患者出现轻中度皮肤改变。

02 疗效方面

对于研究期间预先设定的最低收缩压目标，去甲肾上腺素组为110±9.5mmHg，安慰剂组为112±9.0mmHg； 去甲肾上腺素组术中平均收缩压为120±12.6mmHg，安慰剂组为115±14.9mmHg 。

去甲肾上腺素组术中平均收缩压与预设的最低收缩压目标的平均差值为10.0±12.7mmHg，安慰剂组为2.9±14.7mmHg， 安慰剂组的术中平均收缩压有10次（ 33% ）降至低于目标阈值，而去甲肾上腺素组仅为3次（ 10% ）次。

在ICU去甲肾上腺素组的最低平均动脉压( MAP )为79.4±11mmHg，安慰剂组为61±11mmHg，P=0.014。

在安慰剂组中，为了达到目标血压值，总研究药物量( P<0.001 )、研究药物输注速率( P<0.001 )和间羟胺给药量( P=0.002 )均有统计学意义的增加。

两组患者术中平均收缩压，静脉输液量或总尿量、恢复室停留或ICU住院时间、术后肾功能等方面均无显著性差异。

然而，与安慰剂组相比，去甲肾上腺素控制术中平均收缩压高于预设目标的能力显著增加，这表明了去甲肾上腺素可预防术中低血压。

  讨 论 01 研究结果

总的来说，在接受重大非心脏择期手术的患者中，本研究发现在术中和术后早期外周输注低浓度去甲肾上腺素维持血压在最低收缩压之上是可行和有效的。

02 本研究与以往研究的对比

既往研究显示，去甲肾上腺素在围手术期有很多优势。 当术中术后持续输注去甲肾上腺素，使收缩压维持在术前基线值的10%以内时，可减少术后炎症和器官功能障碍。

去甲肾上腺素通过激动α1受体( 最大剂量为0.1µg/kg/min )可对抗与麻醉药物和手术应激反应相关的低外周血管阻力，激动 β-受体可增加心排血量，特别是在较低剂量范围内( <2µg/min )。相反，对于去氧肾上腺素而言，是一种纯α1受体激动剂，由于增加后负荷而不增加心肌收缩力从而可减少心排血量。

麻醉医师术中常用间羟胺。然而，由其引起的外周血管阻力的增加会引起反射性心动过缓，从而减少心输出量。此外，间羟胺在使用后的2-3小时内可能产生快速耐药，这限制了其在大手术中以及在术后的使用。

近年来，外周输注去甲肾上腺素的安全性问题讨论的越来越多，包括最近一项14385例患者的大型队列研究，只有5例患者药物外渗（ 发生率0.035% ），没有皮肤坏死或需要药物或手术干预的情况出现。使用的去甲肾上腺素浓度为20µg/mL，是我们研究设计中使用的浓度( 10µg/mL )的两倍。

03 优点和局限性

本研究主要是为了确定外周去甲肾上腺素给药的可行性和安全性，这两个目的都已成功实现。这项预试验无法检测出血压或并发症的差异，未来将需要一个样本量更大的随机试验。

然而安慰剂组研究药物输注量和速率的增加，以及去甲肾上腺素组术中收缩压能更好地保持在目标阈值以上，都支持外周给予去甲肾上腺素可显著改善血流动力学效应。

未来研究中纳入的手术人群和手术类型必须是多样的，此外，该研究设计纳入了预期手术时间至少为2小时，术后住院时间至少为3天的患者， 然而 两组之间的手术时间不均衡，这也从侧面解释了为什么两组之间没有观察到更大的血压差异， 而在更大规模的研究中手术时间差异可能会均衡。

参考文献

Aykanat VM, Myles PS, Weinberg L, Burrell A, Bellomo R. Low-Concentration Norepinephrine Infusion for Major Surgery: A Safety and Feasibility Pilot Randomized Controlled Trial. Anesth Analg. 2022 Feb 1;134(2):410-418. 

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