23岁男性，努南综合征+肉眼血尿+蛋白尿

C>P<C

(教学病例）

23 岁男性，因RIT1基因 c.335G > C (p.G112A) 杂合变异而被诊断为努南综合征（Noonan syndrome）综合征 ，3 周前在连续驾驶 6 小时后出现泡沫性肉眼血尿（见下图）

既往史：之前无外伤或疼痛史，有轻度肺动脉瓣狭窄（无需任何干预）

体检：耳朵低位，有蹼颈，没有智力低下。接受生长激素替代疗法，身高164.3厘米，体重56.1公斤。体温36.6 °C，脉搏59 次/分钟，血压 113/56 mmHg。未发现左侧精索静脉曲张

实验室检查：（详见下表）

 尿沉渣分析显示：同形红细胞>100/HPF，尿蛋白/肌酐比 7.1 g/g ，白蛋白/肌酐 4.5 g/g

 膀胱镜检查显示：相对正常的右侧输尿管口（图A），从左侧输尿管开口流出大量血尿（图B） 

 增强 CT 显示主动脉和肠系膜上动脉之间的左侧肾静脉受压、变窄，矢状面显示主动脉和肠系膜动脉之间的夹角为14.7°，支持胡桃夹综合征（Nutcracker syndrome）；多普勒超声检查没有提供证据支持胡桃夹现象 

•由于就诊后 5 天持续存在严重的蛋白尿，入院做左侧肾活检

1

免疫荧光

均为阴性

2

光镜

18个肾小球，基本正常，鲍曼氏囊腔和小管管腔内见红细胞

3

电镜

见肾小球基底膜 (GBM)断裂（箭头处）

Q

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

GBM断裂

随访

由于电镜显示GBM 的易损性，对COL4A3和COL4A4进行基因检测，结果显示COL4A3基因存在 c.4793 T > G (p.L1598R) 的杂合变异（下图） 

凝血障碍筛查显示，患者的 VIII 因子和血管性血友病因子 (vWF) 值较低，分别为 47.6% 和 23%。vWF 的多聚体分析显示正常，被诊断为 1 型 von Willebrand 病。由于出血倾向轻微，未进行因子 VIII 的替代 

患者肾活检后无任何并发症出院。门诊随访并重复多普勒超声检查，然而并没有显示仰卧位和直立位之间的参数有任何差异 

 患者未经任何治疗，肉眼血尿和蛋白尿逐渐好转。出院后虽曾出现间歇性肉眼血尿4次，但门诊复查均未见蛋白尿

胡桃夹综合征（NCS）

NCS 的临床表现：血尿、蛋白尿和腰/盆腔疼痛 

a.血尿的原因：在肾脏集合系统内，肾盂/输尿管周围和盆腔周围的静脉曲张充血和破裂，导致肉眼或镜下血尿（非畸形红细胞 ） 

b.蛋白尿形成的原因：肾内静脉高压诱导亚临床免疫级联反应，导致站立时去甲肾上腺素和血管紧张素 II 的局部释放过多，形成体位性蛋白尿 

c.腰/盆腔疼痛的原因：左肾静脉与腰静脉丛和左性腺静脉连接，这些静脉回流和扩张引起非周期性慢性盆腔疼痛和/或沉重感 

 NCS的诊断依赖临床症状和影像学检查，诊断流程可参考下图

回到本例患者

 患者有明确的努南综合征（NS）病史。这是一种常染色体显性遗传疾病，由 RAS/ MAPK 信号通路相关基因突变引起，如PTPN11、SOS1、RAF1、KRAS、NRAS、BRAF和RIT1 等。据报道，大约 79% 的 NS 患者存在凝血因子缺乏、血管性血友病或血小板相关疾病

 虽然有 NS 患者因交叉融合异位肾脏导致肾病综合征的病例报告，但努南综合征患者出现肾病范围蛋白尿的很少见 

 患者CT 图像（主动脉和肠系膜动脉之间的夹角<35°）和膀胱镜检查（仅来自左侧输尿管口有血尿）符合胡桃夹综合征的诊断；同时肾活检提示有GBM的断裂，基因检测显示存在 COL4A3基因的突变。因此本例患者的血尿和蛋白尿可能是两种原因（胡桃夹综合征促进血管内压力增加+GBM的先天脆弱）共同作用的结果（如下图所示）

上期发散性思维的问题

TMA 如何分类？

回答

按照病理生理，分为以下4大类

本期发散性思维：

胡桃夹综合征（NCS） 的临床治疗？

参考文献

1. BMC Nephrol. 2022 Feb 12;23(1):65

2. Clin Exp Nephrol. 2020 Aug;24(8):651-656

3. Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2):272-279

4. Cardiovasc Diagn Ther. 2021 Oct;11(5):1140-1149

5. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017 Jun;53(6):886-894

By 肾世风云·Haiyang

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