「白求恩·肿瘤病理学社」项目之「三甲病理现场」，旨在促进国内相关疾病病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高诊断水平。

第十九场直播会议中  河北医科大学第四医院丁妍  教授的分享主题是《黑色素瘤的病理特征》，  孔雁教授  分享的主题是《BFAF突变阳性晚期黑色素瘤的系统治疗》，  本文是由丁妍教授为大家带来的配套学习笔记。

黑色素瘤的临床病理特征

 黑素细胞的正常分布

由胚胎神经脊发生（树突状成黑素细胞），随神经细胞进入表皮基底层，胞质中出现酪氨酸酶，则成为黑素细胞，可生成黑素，经由树枝状突起传递给邻近的角朊细胞。黑素细胞从表层往下具有成熟（老化）现象。

一个黑素细胞约供给5-10个基底细胞所含色素（1:5-10），此为一个黑素单位（颊部约1:4）。 HE切片显示为胞浆透明的细胞，位于基底细胞层内。

S100（+）、MelanA（+）、SOX10（+）

HMB45 ：成人（-）、胎儿（+）、未成熟（+）

 黑素细胞肿瘤WHO分类（2018）

1. 低度慢性日光损伤相关型（low degree of cumulative sun damage， low-CSD）/表浅播散型；

2. 高度慢性日光损伤相关型（high degree of cumulative sun damage，high-CSD）/恶性雀斑型；

3. 促结缔组织增生型；

4. 恶性Spitz肿瘤/Spitz黑色素瘤；

5. 肢端型；

6. 黏膜型；

7. 起源于先天性色素痣的黑色素瘤；

8. 起源于蓝痣的黑色素瘤；

9. 眼色素膜黑色素瘤。

在我国人群中，最常见的类型为肢端型，其次为黏膜型。

 黑色素瘤的重要病理诊断参数（与T分期相关）

Breslow厚度（Breslow thickness）：指皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本指标。

非溃疡性病变的Breslow厚度：表皮颗粒层至肿瘤浸润最深处的垂直距离；

溃疡性病变的Breslow厚度：溃疡基底部至肿瘤浸润最深处的垂直距离；

（Breslow thickness）slow厚度（Breslow thickness）

BFAF突变阳性晚期黑色素瘤的系统治疗

 黑色素瘤中BRAF突变发生率高

BRAF V600突变导致BRAF V600蛋白的异常激活，进而导致细胞增殖失控

几乎一半的黑色素瘤患者为BRAF V600突变

中国黑色素瘤患者BRAF 突变率为20%-25%

MAPK/EＲK信号通路主要由ＲAS—ＲAF—MEK—EＲK 等蛋白激酶组成，通过依次催化下级蛋白激酶发生磷酸化而激活整个信号通路。ＲAS 包括NＲAS、KＲAS、HＲAS 等异构体; ＲAF 有ＲAF1、AＲAF、BＲAF、CＲA 等异构体; EＲK主要包括EＲK1 和EＲK2 二种异构体

致死性激酶BRAF在致癌基因RAS的协同作用下，促进肿瘤的发展

研究发现，选择性抑制BRAF的药物可以驱动依赖于RAS的BRAF与CRAF的结合、CRAF的激活和MEK-ERK信号通路

MEK抑制剂的联合应用可以阻断CRAF的结合，协同发挥MAPK通路的抑制作用

靶向失调的MAPK通路能够抑制肿瘤的生长和增殖，MEK是MAPK下游的重要靶点，BRAFi+MEKi抑制MAPK的上下游通路

 COLUMBUS研究

一项活性对照的三臂临床试验，577名BRAF V600E或V600K阳性的转移性黑色素瘤患者被1:1:1分成三组，分别接受encorafenib与binimetinib(ENCO+BINI)联合治疗、encorafenib(ENCO)单药治疗或维莫非尼（VEM）单药治疗

结果显示：BRAFi联合MEKi（ENCO+BINI）、单药ENCO以及单药VEM：

中位OS分别为33.6个月、23.5个月及16.9个月

中位PFS分别为14.9个月、9.6个月及7.3个月

 一线治疗方案

基因靶向治疗具有一定特异性与靶向性，能切断突变基因诱导的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖；指南推荐用于BRAF突变阳性的转移或不可切除黑色素瘤患者的治疗；起效快，适用于BRAF基因突变患者，有效率高；随用药时间延长，耐药率增高

生物免疫治疗通过增强或者诱导患者自身的免疫应答来对抗、抑制和杀灭肿瘤细胞；指南推荐用于转移或不可切除黑色素瘤患者的治疗；疗效持久，但不良反应严重，影响患者生活质量

免疫联合靶向治疗可能成为一种治疗方法

理论上：由于免疫治疗与靶向治疗策略的机制不同且各有优缺点，且与单药相比，可能具有更强的抗肿瘤效应

靶向治疗：通过基因组学指导，识别驱动肿瘤发生的突变，可能在大部分有靶突变/ 靶病灶患者中可获得显著的疗效；但由于肿瘤内在基因组的不稳定性所导致的多种获得性耐药机制与靶谱的复杂性，单一的基因靶向策略的有效时间常很短

免疫治疗：免疫检查点抑制剂由于可增强T细胞的抗肿瘤反应，其作用机制可影响多条通路和靶点，且在人体多个部位（如肿瘤组织和淋巴结）均起作用，因此，通常可以获得长期应答，但仅对部分患者有效

审核：丁妍

设计：鹏飞

编辑：小明

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