NAD 依赖性蛋白去乙酰化酶 sirtuin-3，线粒体 (SIRT3)

一般信息

蛋白质

基因

 SIRT3通过调节抑制草酸钙诱导的肾结石的形成（2018）

氧化应激对草酸钙 (CaOx) 诱导的肾结石形成很重要。Sirtuin 3 (SIRT3) 在改善氧化损伤中起重要作用。本研究旨在探讨SIRT3对CaOx诱导的肾结石形成的影响及其潜在机制。通过免疫组织化学检测肾组织中SIRT3的表达。通过TUNEL染色检查肾组织中的细胞凋亡。通过分析Ca 2+评估HK-2细胞中的晶体细胞粘附和细胞凋亡浓度和流式细胞仪分析，分别。通过蛋白质印迹分析检测肾组织或 HK-2 细胞中 SIRT3、核因子红细胞 2 相关因子 (NRF2)、血红素加氧酶-1 (HO-1) 和 Bax 的蛋白质表达。分别通过苏木精-伊红和von Kossa染色检查肾脏病理变化和肾脏中CaOx晶体的粘附。与对照组相比，患有结石的人肾显示出肾细胞凋亡增强、SIRT3 表达下调和 NRF2/HO-1 表达上调。此外，SIRT3 过表达抑制 CaOx 诱导的人近端肾小管细胞系 HK-2 细胞中晶体细胞粘附和细胞凋亡的促进作用，而 NRF2 敲低可逆转这种促进作用。而且，我们的体内试验进一步证实，SIRT3 过表达减轻了乙醛酸盐给药诱导的肾损伤、肾细胞凋亡和结石模型小鼠肾脏中的晶体沉积，这也与其激活 NRF2/HO-1 通路有关。我们的研究结果支持这样一种观点，即 SIRT3 的过表达可能至少部分地通过调节 NRF2/HO-1 信号通路来抑制 CaOx 诱导的肾结石的形成。

本研究的主要发现如下：（1）与对照组相比，患有结石的人肾细胞凋亡增加，SIRT3表达下调，NRF2/HO-1表达上调；(2) SIRT3过表达抑制了COM诱导的人近端肾小管细胞系HK-2细胞中晶体细胞粘附和细胞凋亡的促进作用，这可能是通过激活NRF2/HO-1通路介导的；(3) 我们的体内试验进一步证实，注射 LV-SIRT3 过表达 SIRT3 减轻了乙醛酸盐给药引起的肾损伤、肾细胞凋亡和结石模型小鼠肾脏中的晶体沉积，这与其激活 NRF2 有关/HO-1 途径。

CaOx 结晶尿和肾细胞之间的相互作用导致 ROS 的产生并最终导致肾脏内的晶体滞留和结石病灶的形成。24 - 26 ROS介导的线粒体氧化应激在CaOx晶体诱导的肾小管上皮细胞损伤和凋亡的促进中起重要作用。值得注意的是，病理状态下的氧化应激会导致线粒体中一些关键蛋白的乙酰化。14已经表明，SIRT3 是主要的线粒体脱乙酰酶，在减少 ROS 和改善氧化损伤和线粒体功能障碍方面发挥重要作用。13 , 14先前的研究表明，SIRT3 表达降低与 ROS 水平升高有关。临床上，在与细胞内 ROS 增加相关的疾病（例如衰老、27心脏肥大、28和 2 型糖尿病）的组织中观察到 SIRT3 的蛋白质水平显着降低。29特别是，在实验性急性肾损伤中，肾功能受损和肾小管损伤的发展与 SIRT3 减少和近端小管线粒体功能障碍有关。19最近的研究结果进一步强调了 SIRT3 在肾脏疾病中的保护作用，表明能够增加 SIRT3 的药理学操作可以保持线粒体完整性，显着限制肾损伤，并加速功能恢复。19在这项研究中，一个有趣的发现是人类和小鼠的肾结石都表现出下调的 SIRT3 表达。此外，在 HK-2 细胞中，COM 和 CaOx 均降低了 SIRT3 蛋白的表达。这些发现表明 SIRT3 在肾结石中的潜在作用。值得注意的是，我们还发现在 HK-2 细胞中，SIRT3 过表达抑制了 COM 和 CaOx 诱导的晶体细胞粘附和细胞凋亡的促进作用。此外，在肾结石模型小鼠中，通过 LV-SIRT3 注射过表达 SIRT3 减轻了乙醛酸盐给药引起的肾损伤、肾细胞凋亡和肾脏中的晶体沉积。这些结果表明 SIRT3 过表达抑制了 CaOx 诱导的肾结石的形成。

越来越多的证据表明，NRF2/HO-1 是细胞内内源性抗氧化应激最重要的抗氧化途径之一。5 , 6 NRF2 的药理诱导作用已被证明可以减轻动物模型中慢性肾病和肾纤维化的病理负担。30 SIRT1 是 sirtuin 家族的另一个成员，已被证明可以使 NRF2 去乙酰化，激活 NRF2/ARE 抗氧化途径，从而对百草枯诱导的小鼠 II 型肺泡上皮细胞损伤发挥保护作用。20此外，最近的数据表明，虎杖苷激活 SIRT1 可促进 NRF2-ARE 抗氧化途径，以抵抗晚期糖基化终产物诱导的大鼠肾小球系膜细胞中纤连蛋白和转化生长因子-β1 的上调。31因此，我们研究了 SIRT3 对 CaOx 诱导的肾结石形成的减弱是否与 NRF2/HO-1 抗氧化途径的调节有关。本研究的结果表明，人和小鼠肾结石都显示出 SIRT3 表达下调，同时 NRF2/HO-1 表达上调。此外，在 HK-2 细胞中，COM 和 CaOx 都增加了 NRF2 和 HO-1 蛋白的表达。这些结果表明 NRF2/HO-1 通路在肾结石细胞内内源性抗氧化应激中的潜在作用。重要的是，SIRT3 过表达上调了模型小鼠的 HK-2 细胞和肾组织中 NRF2 和 HO-1 的表达。另一个重要发现是 NRF2 敲低逆转了 SIRT3 介导的对细胞凋亡、晶体细胞粘附和 NRF2/HO-1/ Bax的影响表达。这些结果表明，SIRT3 至少部分地通过激活 NRF2/HO-1 通路抑制了 CaOx 诱导的肾结石的形成。

总之，我们的研究结果支持这样的观点，即 SIRT3 的过表达可能激活 NRF2/HO-1 信号通路，减少氧化应激和细胞凋亡的增加，并减少 CaOx 晶体在肾小管上皮细胞表面的粘附，从而抑制肾结石的形成。SIRT3 对 CaOx 诱导的肾结石形成的减弱至少部分是通过激活 NRF2/HO-1 通路介导的。这项研究为肾结石疾病的新治疗选择提供了新的思路。

调节作用

结晶

没有证据

晶体生长

没有证据

晶体聚集体

没有证据

水晶附着力

抑制剂 

参考文献数 1

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