顶刊日报｜Gastroenterology：胰腺癌恶病质发病的潜在分子机理

预计到 2030 年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因，五年生存率不超过 10%。手术加化疗为胰腺癌患者提供了最好的治愈机会。不幸的是，超过 80% 的患者被诊断时已处晚期，不符合手术条件。此外，约 70% 的胰腺癌患者会出现癌症恶病质，这是一种系统性代谢功能障碍，其特征是体重减轻并伴有持续的肌肉萎缩（伴有或不伴有脂肪减少），传统营养支持无法逆转这种情况。癌症恶病质会降低生活质量，降低对化疗的耐受性，并最终导致胰腺癌患者的肿瘤进展。然而，对于癌症相关的恶病质尚无有效的治疗方法，其潜在机制仍不清楚。因此，迫切需要进一步探索胰腺癌进展的生物学和分子机制，开发有效的治疗靶点。

锌是一种重要的金属离子和营养素，具有重要的生理和病理作用。锌稳态异常与胰腺癌中细胞死亡和化疗耐药性增加有关。因此，阐明锌转运蛋白异常表达的机制及其在胰腺癌中的调节可能会导致更有效的治疗。ZIP4 在胰腺癌的细胞增殖、转移、耐药性和癌症相关恶病质中起关键作用。因此，进一步探索 ZIP4 诱导的癌症进展和恶病质的信号网络对于开发新的胰腺癌治疗策略至关重要。

环状 RNA (circRNA) 是一种闭环 RNA，其 3' 和 5' 末端之间有一个连接，来自前体信使 RNA (mRNA)的反向剪接。microRNA (miRNA) 是一类通过抑制 mRNA的翻译而参与多种生物学过程的小分子非编码 RNA。miRNA 海绵是一种 RNA 转录物，具有与该特定 miRNA 互补的结合位点，从而抑制 miRNA的功能。CircRNAs 更有效地吸收 miRNAs，因为它们比线性 RNAs 更稳定并且具有更多的结合位点。 

CircRNA 参与胰腺癌的多种功能，包括肿瘤生长、分化、凋亡、侵袭、转移、淋巴管生成和化疗耐药。然而，circRNA 在胰腺癌中的作用机制在很大程度上仍然难以捉摸，尤其是在 ZIP4 介导的肿瘤进展的情况下。miR-373 的表达受 ZIP4 的调节，对 ZIP4 诱导的胰腺癌进展至关重要。然而，circRNAs 是否可以充当 miR-373 海绵及其对 ZIP4 信号传导的影响尚不清楚。

2022年2月14日，俄克拉荷马大学李敏团队Gastroenterology（IF=23）在线发表题为“Circular RNA ANAPC7 inhibits tumor growth and muscle wasting via PHLPP2-AKT-TGF-β signaling axis in pancreatic cancer”的研究，研究发现 circRNA ANAPC7 (circANAPC7) 通过海绵化 miR-373 抑制胰腺癌的生长并改善恶病质。 该研究将 PHLPP2（一种参与调节 AKT 信号传导的蛋白磷酸酶）鉴定为胰腺癌中的新型 miR-373 靶基因。此外，该研究发现 PHLPP2 降低了 CREB 磷酸化，这是一种受 ZIP4 调节的锌依赖性转录因子，通过转录调节促进 miR-373 的表达。

该研究确定了胰腺癌中 ZIP4 介导的信号轴的未表征的 CREB/miR-373/PHLPP2 前馈循环。此外，该研究发现 circANAPC7 通过 STAT5 下调 TGF-β 表达和分泌来逆转 ZIP4 诱导的肌肉萎缩，从而改善恶病质。 

circANAPC7抑制肿瘤生长和肌肉萎缩的示意图 

该研究提出circANAPC7 在 ZIP4 介导的胰腺癌进展和恶病质中的新见解，从而为癌症治疗和癌症恶病质的临床管理提供了潜在的治疗策略。

文献来源：

Shi X, Yang J, Liu M, et al. Circular RNA ANAPC7 inhibits tumor growth and muscle wasting via PHLPP2-AKT-TGF-β signaling axis in pancreatic cancer. Gastroenterology. 2022

摘自：iNature