神经内分泌肿瘤常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，由于早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗至关重要，一直受到病理学界的广泛关注。

1. 神经内分泌系统和神经内分泌肿瘤分类

2. 胃肠道神经内分泌肿瘤

3. 胰腺和肝胆神经内分泌肿瘤

4. 肺和胸腺神经内分泌肿瘤

5. 其他部位神经内分泌肿瘤

为了方便更好地学习，我们对该 体系化课程进行了学习笔记整理，今天为大家带来的是最后一讲的笔记内容。    

其他部位神经内分泌肿瘤

肺、胰腺与泌尿系统神经内分泌肿瘤分类。

 1、垂体神经内分泌肿瘤

1）垂体神经内分泌肿瘤的分类

• WHO依据是否存在远处转移将腺垂体肿瘤分为垂体神经内分泌瘤（PitNET）和分化好的癌。PitNET不分级。

• 按细胞类型至少可将PitNET分为促皮质激素、促生长激素、促泌乳激素、促甲状腺激素和促性腺激素五大类。

2）PitNET的细胞类型、转录因子和激素表达

3）PitNET的预后和预测因素

• 影像学上＜1cm的小PitNET（80%促皮质激素和女性泌乳激素PitNET ）预后好；1-4cm和＞4cm的大和巨PitNET预后差。

• 组织学上肿瘤呈浸润性生长预后差。

• 致密颗粒生长激素PitNET和稀疏颗粒泌乳激素PitNET分化好，预后良好；稀疏颗粒生长激素PitNET、男性泌乳激素PitNET、嗜酸性干细胞PitNET和静默性多激素PIT1阳性PitNET预后差。

• Ki67＜3%大多为惰性PitNET，而≥3%则常为侵袭性PitNET，但Ki67增殖活性与PitNET的生物学行为不完全一致。

正常垂体及垂体肿瘤影像图例

垂体中各种激素的分布图示及免疫组化表达

垂体腺瘤及网状纤维染色及CD31免疫组化标注的血管

各种PiNET及网状纤维染色示网状纤维减少

4）诊断PitNET的常用转录因子

• TPIT（T-box family member TBX19）：表达于促皮质激素细胞。

• PIT1（pituitary-spesific POU-class homeodomain transcription factor 1）：表达于生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞。

• SF1（steroidogenic factor 1）：表达于促性腺激素细胞。

5）PitNET的分子遗传学

现已知某些基因突变或异常与特殊类型PitNET相关

— GNAS突变：致密颗粒促生长激素PitNET。

— USP8突变：致密颗粒促皮质激素PitNET。

— AIP突变或表观遗传学沉默：稀疏颗粒促生长激素PitNET。

— MEN1突变：无特殊细胞类型PitNE。

 2、头颈部神经内分泌肿瘤

1）头颈部神经内分泌肿瘤的分类

• 头颈部NEN包括鼻腔、鼻窦、喉、气管、涎腺和中耳等部位的上皮性和非上皮性（副神经节瘤）两大类。

头颈部WHO NEN分类的演变

• 头颈部NEN中，鼻腔和鼻窦最常见的NEN为SCNEC，偶尔为NET和MiNEN。

• 喉部NEN在2017年WHO分类中命名为高分化、中分化和差分化神经内分泌癌，现被NET-G1、NET-G2和NEC（SCNEC和LCNEC）。

• 涎腺NEN在2017年WHO分类中被包括在差分化癌中，现已分开，其中大多数为NEC，偶尔为NET。

• 以上部位NEN的诊断标准同消化系统NEN

2）中耳腺瘤

• 现已知“中耳腺瘤”是真正分化好的上皮性神经内分泌瘤。

• nRosa SL, Uccell S（2021）认为所谓“中耳腺瘤”应该是由腺体（外分泌）和实性（内分泌）成分组成的MiNEN。

• Asa SL 等（2021）的研究证实所谓“中耳腺瘤”的组成细胞相应于正常肠道L细胞，类似于后肠NET，肿瘤细胞除了表达CK和NE标记物（CgB、Syn和CD56）外，还表达胰高血糖素、PP、PYY、SATB2以及SSTR2和SSTR5。

3）甲状腺

a 甲状腺神经内分泌肿瘤的分类

• 甲状腺内的NEN绝大多数起自C细胞，即甲状腺髓样癌（MTC），甲状腺内偶尔可发生副神经节瘤。

• MTC占所有甲状腺癌的3-5%，可分为散发性MTC和遗传性MTC ，分别占MTC的70-85%和15-30%。遗传性MTC有MEN2综合征的背景，包括MEN2A、MEN2B和家族性 MTC（FMTC），分别占全部遗传性MTC的35-40%、5-10%和50-60%；现认为FMTC是MEN2的变型。

• 甲状腺内副神经节瘤为起自甲状腺内副神经节的神经内分泌肿瘤。

b 髓样癌（Medullary carcinoma, MTC）

• 髓样癌是一种显示C细胞分化的甲状腺恶性肿瘤，肿瘤稍好发于女性。散发性病例发病高峰年龄40-60岁，遗传性病例年龄较轻。临床表现大多为甲状腺单发性无痛性结节，遗传性病例常为双侧多发性，初诊时50-70%伴有颈淋巴结转移，约10%有远处转移。

• MTC预后较好，5年生存率83.2％，10年生存率73.3％。预后不能用胃肠胰腺的标准衡量，而与肿瘤临床分期、血清降钙素和CEA水平以及MEN2病例中RET突变类型有关，预后好与年龄＜40岁、肿瘤小、有包膜、位于甲状腺内、偶尔发现而无淋巴结转移、降钙素阳性和淀粉样物多相关；RET基因中有M918T 位点突变者的预后差。

• 绝大多数MTC为分化好NET，表达calcitonin和TTF1，而分化差NEC仅占＜1%的MTC。MTC的Ki67常＜1%，故难以用来评估肿瘤的生物学行为。

• 现代分级系统中未采用核分裂数、Ki67和坏死作为侵袭性标记，calcitonin丢失和CEA表达是预后不良指证。当前，改进生物标记物的检测和分级将有机会选择最合适的晚期MTC患者用酪氨酸激酶抑制剂（Vandetanib, Cabozantinib）治疗。

• 病理大体特征：肿瘤好发于上叶和中叶，但从不发生在峡部，散发性病例多为单侧孤立性病灶；家族性病例多为双侧多中心性病灶。镜下，瘤细胞圆形、卵圆形、梭形、浆细胞样或多形性，排列成巢状或小梁状；80％病例有淀粉样物沉积。

• 病理变型：乳头状/假乳头状变型、滤泡（小管/腺样）变型、梭形细胞变型、嗜酸细胞变型、透明细胞变型、巨细胞变型、小细胞变型、黑色素性变型、血管肉瘤样变型、副神经节瘤样变型、两性分泌变型、鳞状细胞变型和髓样微癌。

左：MTC右：C细胞增生

MTC刚果红染色

MTC肿瘤的多种病理变型

c 混合性髓样－滤泡性/乳头状癌

一种同时混合存在髓样癌和滤泡性或乳头状癌两种成分的罕见甲状腺肿瘤。髓样癌成分：Calcitonin+，CEA+，TG-。滤泡性/乳头状癌成分：Calcitonin-，CEA-，TG+。

4）甲状旁腺

a 甲状旁腺肿瘤的分类

甲状旁腺NEN在2017年WHO分类中命名为腺瘤、非典型腺瘤和癌，现认为绝大多数为惰性NET或侵袭性NET，而真正分化差的NEC极少见。

b 甲状旁腺肿瘤的病理特征

• 镜下，由胞浆淡染或透明的主细胞围绕血管呈巢状、片状、小梁状或弥漫排列，瘤细胞可为嗜酸性或水样透明，也可排列成滤泡样或含有脂肪细胞（脂肪腺瘤）；当肿瘤呈浸润性生长，血管侵犯，穿透肿瘤包膜侵犯周围非肿瘤性组织或转移，提示具有恶性行为；免疫组化显示瘤细胞表达PTH。

• 核分裂数、Ki67增殖活性和坏死提示肿瘤的侵袭性，但不作为分级的依据；具有恶性行为的甲状旁腺NEN常有副纤维蛋白（parafibromin）基因（CDC73）失活突变，免疫组化显示瘤细胞不表达CDC73。

• 甲状旁腺NEN可作为MEN1、MEN2A和MEN4综合征的成分之一，其中MEN1基因失活不伴有恶性行为。

甲状旁腺肿瘤不伴有CDC73丢失

具有侵袭行为甲状旁腺肿瘤伴有CDC73丢失

不诊断恶性，诊断为具有侵袭性行为的甲状旁腺NET

甲状旁腺NET病理变型

 3、乳腺神经内分泌肿瘤（Br-NEN）

1)乳腺神经内分泌肿瘤（Br-NEN）的分类

• 乳腺NEN（Br-NEN）尽管少见，但确实有真正的NET和NEC（包括SCNEC和LCNEC）。在很多情况下，形态学不具有典型的NE特点，但部分细胞表达NE标志物（CgA, Syn），如实性乳头状癌、富于细胞黏液腺癌和一些浸润性腺癌，不应该诊断为乳腺NEN。

• 实际上所谓Br-NET的基因和表达谱与腔A型乳腺癌重叠，这一现象未见于其他部位NEN，而且这些肿瘤的分级系统Elston-Ellis标准，而不是按其他部位NEN依据增殖活性分级。

• Br-NET的治疗对策并不考虑有无NE分化，而按照特殊类型或非特殊类型乳腺癌的标准方案治疗。

• 所谓Br-NET分子与同样分级、分期和分子谱的非NE乳腺癌分子相比，没有预后上的差别；在治疗选择上，依据传统的预测因子（激素受体表达、HER2过表达和扩以及增殖指数），其他部位NET的靶向药物（生长抑素类似物，m-TOR抑制剂）没有证实对Br-NET有效。

• 现已证实腔A型乳腺癌也常表达SSR，因此在Br-NET治疗上应用生长抑素类似物无任何特异性。

 4、肾上腺髓质和副神经节

1)肾上腺髓质和副神经节分类

• 副神经节起自神经嵴的神经外胚层，位于肾上腺髓质以及肾上腺外，后者可进一步分为交感神经和副交感神经副神经节。

• 肾上腺髓质属于交感神经副神经节，来自神经嵴亲铬细胞，分泌儿茶酚胺，起自肾上腺髓质亲铬细胞的NEN为嗜铬细胞瘤，是肾上腺内的交感神经副神经节瘤。

• 副交感神经副神经节瘤大多位于头颈部，少数位于胸腔和盆腔；而交感神经副神经节瘤大多位于腹腔和盆腔的脊柱旁交感神经链。

• 2017年内分泌肿瘤WHO分类将所有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤都归为恶性肿瘤。

• 现已知至少30%的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤为遗传性病变，最常见的易感基因是SDH基因家族、VHL和RET基因，其中SDHB突变的肿瘤转移率高，预后差。

2)嗜铬细胞瘤 （Pheochromocytoma, PCC）

• PCC好发于40-50岁，家族性病例发病年龄较轻，无性别差异，临床表现为高血压、头痛、心悸、胸痛和腹痛等，约10%PCC可发生转移。

• MEN2型、VHL综合征或神经纤维瘤1型患者发生PCC的危险性增高，偶尔，PCC可以是这些家族性综合征的首发表现。

• 大体上，肿瘤可有包膜，大多3-5cm；镜下，瘤细胞呈多边形，排列成巢状、片状或梁状排列，细胞可有多形性，核仁明显，可见核内包涵体和胞浆内玻璃样小球。

• 免疫组化：CgA+, Syn+, S100+（支持细胞）,CD56+, 酪氨酸羟化酶+，多巴胺β羟化酶+, inhibin-, calretinin-, MalenA-, SF1-, CK-, EMA-, TTF1-, PAX8-,CA-IX- 。

肾上腺嗜铬细胞瘤

肿瘤细胞CgA+，肿瘤肿瘤支持细胞S-100+

3)副神经节瘤（Paraganglioma, PGL）

• 头颈部副神经节瘤（HNPGL）：是一组起自头颈部沿副交感神经副神经节分布肾上腺外副神经节的非上皮性神经嵴来源NEN，依据起源部位分别命名为颈动脉体副神经节瘤、颈静脉鼓室副神经节瘤、迷走神经副神经节瘤和喉副神经节瘤。

• 交感神经副神经节瘤：是一组起自头颈部沿脊柱前好脊柱旁支配腹膜后、胸部和盆腔交感神经链和交感神经纤维的肾上腺外副神经节的非上皮性神经嵴来源NEN，大多位于肾脏和肾上腺周围、Zuckerkandl器和膀胱。

• 形态学上，PGL与PCC相似，但胞浆染色偏嗜伊红色；免疫表型上，头颈部副神经节瘤CgA可阴性或局灶阳性，酪氨酸羟化酶和多巴胺β羟化酶仅少数局灶阳性。

副神经节瘤侵犯血管，SDHB缺失提示预后差

 5、泌尿生殖系统神经内分泌肿瘤

1）泌尿生殖系统神经内分泌肿瘤的分类

• 肾脏、膀胱、睾丸、子宫颈、子宫体和卵巢均可发生NEN。

• 泌尿生殖系统中，睾丸和卵巢以NET为常见，其他部位则以NEC为主。

• 女性生殖系统NEN极罕见，主要发生于卵巢，偶尔发生于子宫颈和子宫体，主要是NEC，形态学类似消化系统中的NEN。

• 肾脏NET极罕见，在诊断肾实质NEN之前需排除起自肾盂黏膜更为常见的高级别NEN；~15%肾脏NET起自马蹄肾；此外，还需排除起自肾门部的副神经节瘤。

• 膀胱和前列腺的的NET和NEC均少见，但具有一些特征性表现。

2） 卵巢的神经内分泌肿瘤

• 2020年女性生殖系统WHO分类将卵巢神经内分泌肿瘤命名为“卵巢类癌”，定义为“一种类似起自胃肠道分化好的神经内分泌瘤（NET）”。

• 卵巢类癌少见，仅占所有卵巢肿瘤的1%，肿瘤好发于绝经期妇女；肿瘤被认为是单胚层畸胎瘤，起自成熟畸胎瘤的肠型上皮中的NE细胞。

• 形态学上，最常见的是呈岛状生长（~50%），其次为甲状腺肿类癌（40%），偶尔为小梁状或黏液性；免疫组化显示瘤细胞CgA+, Syn+, CDX2+和CK7-/CK20+，但黏液性类癌CK7+。

• 卵巢肺型小细胞癌属于SCNEC，而高血钙型小细胞癌则为具有SMARCA4突变的非NEN。

3）膀胱的NEN

• 少见，仅占膀胱恶性肿瘤1%，其中大多为SCNEC。

• 膀胱SCNEC好发于老年男性，形态学相似于SCLC，但常伴有少量原位/浸润性尿路上皮癌，偶尔为鳞癌、腺癌或肉瘤样癌，当非NE成分＞30%时，应诊断为MiNEN；遗传学上，膀胱SCNEC存在TERT促进子突变，提示肿瘤起自尿路上皮中的干细胞。

• 膀胱分化好NET和LCNEC均罕见。

• 约10%肾上腺外副神经节瘤位于膀胱，好发于中年女性，形态学相似于其他部位副神经节瘤；免疫组化显示CK-、Syn、CgA、 S100+（支持细胞）、 GATA3+，胚系SDHA和SDHB突变病例则SDHB-（表达丢失）。

膀胱混合神经内分泌肿瘤

膀胱副神经节瘤

4）前列腺NEN

• 2016年泌尿系统和男生殖系统肿瘤WHO分类中前列腺NEN包括伴有NE分化的腺癌、Paneth细胞样NE分化腺癌、分化好NET、SCNEC和LCNEC，伴有NE分化的腺癌现不属于NEN。

• Paneth细胞样NE分化腺癌中嗜酸性颗粒不是溶酶体，而是NE颗粒，故“Paneth细胞样”是误用，当NE细胞成分＞30%时，应诊断为MiNEN。

• 前列腺分化好NET、SCNEC和LCNEC的形态学、免疫表型和诊断标准同其他部位NEN，分化好NET极少见。

• 约50-60%SCNEC为纯NEN，其余混合前列腺腺泡性腺癌，为MiNEN，约半数SCNEC也存在TMPRSS2-ERG基因融合，但免疫组化不能可靠表达ERG；约40-50%SCNEC有前列腺腺癌和雄激素去势治疗史。

• 前列腺纯LCNEC极少见，大多为伴有高级别腺泡性腺癌的MiNEN。

前列腺神经内分泌肿瘤

 6、皮肤NEN

1）皮肤NEN分类

• 皮肤原发性NEN是Merkel细胞癌（Merkel cel carcinoma,  MCC），MCC属于高度恶性分化差的NEC，形态学上可以是小细胞、中等大细胞或大细胞，诊断是通常不再区分小细胞或大细胞NEC。

• 皮肤原发性分化好的NET极少见，大多为转移性；文献上报告的少数所谓的皮肤原发性分化好NET，实际上大多数为伴有表达CgA和/或Syn NE分化的低级别汗腺癌，而有些为有类癌样生长方式的皮脂腺肿瘤或部分表达CgA的基底细胞癌。

2） Merkel细胞癌（ Merkel cellcarcinoma,  MCC）

• MCC是皮肤原发性NEC，肿瘤好发于老年人，女性稍多。肿瘤大多位于日光暴露部位，最常见于头颈部，以下为四肢和躯干，现已知肿瘤的发生除了与紫外线照晒有关外，还与Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）感染相关。

• 镜下，肿瘤位于真皮和皮下组织，偶可位于表皮内（亲表皮MCC），瘤细胞小、中或大，胞浆少，核染色质细颗粒状，瘤细胞排列成巢状、小梁状或呈弥漫生长；少数病例可同时存在鳞状细胞癌（MiNEN）。

• 免疫组化：AE1/3+, CK20+, CK7-, CgA+, Syn+, CD56+, NFP+, TTF1-，有些病例可表达MCPyV大T抗原CM2B4，此外，还可异常表达TdT和PAX5，不可误诊为淋巴瘤。

MCC

MCC的免疫组化表达