【论肿道麻】区域麻醉在新兴的肿瘤麻醉亚专科中的作用：一项最新的综述

在肿瘤相关手术的麻醉中，区域麻醉被认为可以减少手术应激反应和免疫抑制，减少挥发性麻醉药的用量，减少疼痛和阿片类药物的需求，从而减轻与围手术期相关的促肿瘤通路，改善肿瘤长期预后。2021年，L. Dockrell等人在《Anaesthesia》上发表了一篇题为《The role of regional anaesthesia in the emerging subspecialty of onco-anaesthesia: a state-of-the-art review》的综述，讨论了区域麻醉在肿瘤手术中使用的最新证据及其在肿瘤麻醉中作用的意义。现简单介绍如下： 

背景  

全球癌症发病率正在上升，预计将从2012年的1400万增加到2035年的2400万。癌症是全球第二大死亡原因，2018年导致960万人死亡。癌症引起的死亡很少来自原发肿瘤，而最常见的原因是复发或转移性疾病。五分之四的新实体器官癌患者需要手术，有些患者需要重复手术。世界范围内癌症发病率的不断上升和对手术干预的频繁需求促使肿瘤外科工作量不断增加。

在接受癌症手术的患者中，区域麻醉的优势已被充分证明，包括减少疼痛、阿片类药物需求和并发症。十多年前，有人假设，在有治疗目的的癌症手术中，区域麻醉技术也可能影响肿瘤的长期预后。这源于一项对乳腺癌患者的回顾性研究，该研究发现椎旁区域麻醉的妇女与无复发生存期的显著改善之间存在关联。对这一问题及相关研究问题的探索，以及日益复杂的肿瘤手术规模的扩大，促进了肿瘤麻醉亚专科的出现。

肿瘤麻醉是癌症患者围手术期管理的研究和实践，以促进早期开始或恢复预定的肿瘤治疗，从而减少癌症复发和增加生存期。癌症手术后的发病率，导致原定的肿瘤治疗延迟，已被证明对癌症复发和长期生存有不利影响。

肿瘤麻醉涉及：以患者最优化为目标的外科肿瘤患者的专科护理；谨慎选择手术时机；提供以患者为中心的术中护理；并尽量减少术后并发症。这需要详细了解潜在的癌症诊断、新辅助治疗（包括化疗、放疗和免疫治疗）的效果和毒性、手术的范围和性质以及随后对患者功能状态的影响。这涉及到肿瘤麻醉、肿瘤外科、肿瘤内科、放射肿瘤科和重症监护团队之间的合作，尽量减少发病率，改善癌症长期预后。鉴于区域麻醉在减轻手术应激反应、改善疼痛和减少术后并发症方面的潜力，以及拟议的的肿瘤益处，自亚专科发展以来，它一直是肿瘤麻醉的核心组成部分。

这篇综述总结了从首次提出肿瘤切除手术中区域麻醉可能影响复发风险的假设，到发表第一个明确的随机对照试验后的知识现状的历程，以及这些证据应如何反映在肿瘤麻醉的实践中。在本综述中，区域麻醉包括中枢神经轴阻滞、躯干神经阻滞技术和周围神经阻滞。

方法  

包括从2000年1月1日至2020年2月29日的研究，包括随机对照试验、回顾性研究、Meta分析和系统综述。还对参考文献进行了搜索以确定其它感兴趣的文章。并对文章进行相关性评估，对数据也进行了定性分析。

术后癌症复发的机制  

尽管手术的目的是为了治疗，但术后一定程度的微小残留癌是不可避免的。癌症术后复发的机制是复杂的，往往不完全清楚。癌细胞存在于一个复杂的组织微环境中，涉及与周围非癌间质细胞、细胞外基质、免疫系统细胞、趋化因子和细胞因子的相互作用。这种组织微环境在手术干预过程中被破坏，围手术期可能会无意中创造一个促进残留癌细胞存活、增殖和进展的环境。

识别和消灭癌细胞是人体免疫的重要组成部分，其根本在于先天免疫系统的自然杀伤（NK）细胞和适应性免疫系统的细胞毒性CD8+T细胞的活性。手术的生理应激反应激活了交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起包括儿茶酚胺、前列腺素和生长因子等激素介质的释放。这些介质通过阻碍NK细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤活性，同时刺激促肿瘤调节性T细胞和2型辅助性T细胞的增殖，从而导致免疫抑制（图1）。前列腺素和儿茶酚胺可以激活受体，如β2-肾上腺素能受体和环加氧酶-2受体，可能有直接的促肿瘤作用。组织创伤和炎症导致细胞因子（包括白介素-6和前列腺素-E2）的释放，也会导致NK细胞的抑制（图1）。

实体器官肿瘤依赖于克服组织缺氧并适应多种血管生成途径来生存。围手术期组织缺氧导致转录因子缺氧诱导因子-1α的表达上调，该因子通过血管内皮生长因子在促进血管生成、细胞增殖、淋巴途径和转移方面起重要作用。在许多实体肿瘤中，高水平的缺氧诱导因子-1α与较差的预后相关。

图1 术后癌症复发的机制

区域麻醉对癌症复发的假设影响  

区域麻醉已被证明可以抑制手术应激反应。减轻应激反应可减少与围术期相关的免疫抑制，由于疼痛控制的改善而使挥发性麻醉药和阿片类药物的使用尽量减少，从而保持免疫系统清除残余癌细胞的能力。局部麻醉药似乎也对肿瘤细胞有直接作用（图1）。

比较区域麻醉和全身麻醉用于癌症患者的随机对照试验报道：单纯全麻的患者NK细胞和T细胞的活性明显降低。区域麻醉有可能减少（如镇痛）或取代（如麻醉）术中挥发性麻醉药。挥发性麻醉已被证明对免疫系统和炎症反应有影响，可能直接影响癌细胞的生存。这些效应包括调节免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞）上的细胞靶点和上调抗凋亡信号通路。然而，这些效应的分子机制尚不完全清楚，而且不同的吸入麻醉药和不同的癌细胞系之间存在相互矛盾的证据。例如，在一项实验室研究中，七氟烷暴露刺激肾癌细胞，而对非小细胞肺癌则有抑制作用。

在动物研究中,未控制的疼痛也被证明可以抑制NK细胞并促进转移，因此有研究认为通过减少术后疼痛，区域麻醉可以对免疫系统产生有利的影响。减少疼痛可以减少阿片类药物的用量，减轻其对癌症复发的不利影响。据报道，阿片类镇痛药可抑制细胞和体液免疫功能，增加血管生成。通过阿片受体（如μ-阿片受体）或免疫细胞（包括NK细胞）表达的非阿片受体直接影响免疫功能。在回顾性研究中，μ-阿片受体过表达与前列腺癌和食道鳞状细胞癌患者预后更差有关。少数体外和体内研究报告了相互矛盾的结果，发现吗啡具有潜在的有益的抗肿瘤作用。一项关于围术期阿片类药物对结直肠癌长期影响的系统综述发现，证据质量不足，因此无法得出结论。

可信的实验证据表明，局麻药具有直接的免疫保护和抗炎作用（图1）。这可能与其已知的钠通道抑制作用、抑制Src致癌基因或DNA去甲基化有关。在体外，布比卡因直接抑制前列腺癌和卵巢癌细胞的活力、增殖和迁移。利多卡因和布比卡因已被证明能诱导乳腺癌细胞凋亡。体内证据支持在小鼠癌症模型中静脉注射利多卡因在减少肿瘤大小和转移负担方面的有益作用。在一项经腹子宫切除术患者的前瞻性研究中，在全麻联合硬膜外麻醉的基础上，静脉注射利多卡因减少手术引起的免疫改变。

临床结局：回顾性和事后分析  

为了具有相关性，来自临床前试验的数据必须得到有意义的临床结局数据的支持。第一项回顾性临床研究描述了在乳腺癌患者中，异丙酚全静脉麻醉联合椎旁阻滞与七氟烷联合阿片类镇痛的全身麻醉相比的肿瘤益处。作者报道，接受全麻联合椎旁阻滞和全麻联合阿片类镇痛的患者36个月的无复发生存率分别为94%（95%CI 87-100%）和77%（95%CI 68-87%）（P=0.012）。

其他对不同肿瘤和不同区域阻滞技术的回顾性研究显示了相互矛盾的结果。一些回顾性研究报告了在生存期、无复发生存期或无生化复发生存期（与前列腺癌术后前列腺特异性抗原血浆浓度有关）方面的益处，而其他研究则发现区域麻醉与癌症复发或生存期之间没有关联。

一项多中心前瞻性临床试验的事后分析发现，在接受癌症切除手术的患者中，全麻联合硬膜外镇痛与单纯全麻相比，硬膜外组和对照组的无复发生存期相似（风险比0.95；95%CI 0.76-1.71；P=0.61）。挥发性麻醉药的用量没有记录，癌症的分期也没有比较，两个都是潜在的混杂因素。一项对有或无硬膜外镇痛的前列腺癌根治术患者进行的事后分析，在无复发生存期方面也报道了不确定的结果。

2014年，一篇综述报告称，就恶性肿瘤复发而言，区域麻醉有益的证据尚不充分。最近的一项Meta分析，对67 577名接受癌症手术的患者进行区域麻醉，评估了总生存期、无复发生存期和无生化复发生存期。总生存期的风险比为0.92，无复发生存期为1.06，无生化复发生存期为1.05。总体分析显示区域麻醉没有任何益处，但当分离3个随机对照试验时，在总体生存期（风险比为0.83）和无复发生存期（风险比为0.88）方面有轻微益处。当检测单个癌症（乳腺癌、胃肠癌、前列腺癌）时，这种益处并不存在。

临床结局：前瞻性数据  

对回顾性分析的解释应该是谨慎的，因为这项研究设计可能存在选择偏差。2009年进行了一项前瞻性的随机试验，比较随机分配到椎旁阻滞联合镇静或浅麻醉与七氟烷麻醉联合术后阿片类药物镇痛的原发性乳腺癌患者的复发率。这项多中心随机对照试验招募了接受乳房切除和腋窝淋巴结清扫术的无已知转移性疾病（腋窝淋巴结以外）的原发性乳腺癌患者。被随机分配到全身麻醉组的患者接受七氟烷全身麻醉和吗啡自控镇痛，术后逐渐改用扑热息痛、非甾体抗炎药和口服吗啡进行病房级护理。随机分配到区域麻醉组的患者接受T2-4间隙导管或多次注射椎旁麻醉，或根据临床情况视手术干预的建议而定。辅以异丙酚，作为镇静或全静脉麻醉。区域阻滞是术后疼痛的一线镇痛，同时使用扑热息痛和非甾体抗炎药，并根据需要添加阿片类药物。主要指标是转移扩散或局部癌症复发的时间，次要指标是全因死亡率。

在进行这项为期10年的试验期间，发表了一些小型转译研究，旨在深入了解麻醉技术可能影响癌症生物学的假定机制。这些是随机试验的小型子研究。总的来说，他们认为在乳腺肿瘤切除过程中，区域麻醉联合异丙酚全身麻醉减少了促转移细胞因子，减少了促血管生成因子，并抑制癌细胞凋亡。在免疫功能方面，区域麻醉技术与保留NK细胞功能相关；乳腺癌组织中NK细胞表达增加；肿瘤组织中μ-阿片受体的表达降低。但是，应当指出，在这些研究中，异丙酚和区域阻滞技术对测量结果的单独贡献是很难区分的。

来自乳腺癌多中心随机对照试验的明确数据于2019年发表。共有13个国家的2132名女性参与了这项研究，其中24人在手术前没有参与；1043例采用区域麻醉，1065例采用全身麻醉。基线特征在研究组间平衡良好。中位数（IQR）随访为36个月（24-49个月）。采用区域麻醉-镇痛的患者中，有102例（10%）复发，而采用全麻的患者中有111例（10%）复发（风险比0.97；95%CI为0.74-1.28；P=0.84）。由于未能证明区域麻醉在减少乳腺癌复发方面的益处，该研究在跨越了预先计划的无效边界后停止了。

作为单独的终点，区域麻醉-镇痛对持续性切口疼痛的影响也作为试验的一部分进行了研究：在6个月或12个月时，区域麻醉与全麻相比，患者的切口疼痛或神经性疼痛没有差异。

图2 区域麻醉在肿瘤麻醉中的作用

讨论  

区域麻醉对癌症复发的好处的大多数证据都是以实验或回顾性研究的形式出现的，因此没有足够的质量来指导临床实践。鉴于肿瘤、手术干预、区域麻醉技术和随访时间的异质性，Meta分析难以解释。目前最有效的证据是，第一项旨在明确癌症手术中麻醉技术是否影响肿瘤长期预后的随机对照试验显示，在乳腺癌复发方面，区域麻醉技术与吸入全麻联合阿片类药物相比，结果相当。  

区域麻醉对癌症复发的重要作用可能取决于特定的肿瘤类型。有回顾性研究报道，在直肠癌患者中，硬膜外镇痛与总生存期提高有关联（风险比0.45），而在同一回顾性研究中，结肠癌患者中没有出现这种情况。同样，在食管切除术患者中，硬膜外镇痛也改善了总生存期和无复发生存期（风险比0.34），而在同一研究中，胃切除术患者中没有出现这种情况。  

在一项对肺癌开胸手术患者的回顾性研究中，Lee等人报道椎旁阻滞可提高总生存期，但这一益处并不能延伸到接受硬膜外镇痛的患者。不同的区域麻醉技术可能对免疫调节和患者预后有不同的影响。即使在神经阻滞范围内，也有证据表明，胸神经阻滞阻断交感神经系统，并比腰椎硬膜外镇痛更能改善应激反应引起的免疫抑制。  

在接受回顾性研究亚组分析局限性的同时，Vogelaar等人报道了区域麻醉在老年患者（≥80岁；风险比1.74）中的生存获益，Gottschalk等人报道了区域麻醉对年龄≥64岁患者的获益。Cummings等人研究了硬膜外镇痛对接受结肠切除术的老年（≥66岁）患者生存的影响，并报道了硬膜外镇痛提高了非转移性结直肠癌患者的生存，但没有发现硬膜外镇痛与降低癌症复发之间的关联。另一项回顾性研究报道，与单纯全麻相比，硬膜外联合全麻的总生存期有所提高，这在ASA 3级和4级的患者中更为明显（P<0.009）。可能有更大共病负担的老年患者是未来前瞻性研究中应该调查的亚组。  

近年来出现了支持酰胺类局麻药抗癌作用的有利实验数据。尽管缺乏相关的临床数据，但强有力的体外证据表明，静脉注射利多卡因对癌症复发有保护作用。目前正在研究静脉注射利多卡因在乳腺癌手术患者中减少癌症复发的潜力。  

区域麻醉与降低因癌症行腹部大手术的患者的围手术期常见并发症的风险有关，包括心肌梗死、肺炎和静脉血栓栓塞。在一些回顾性研究中，没有发现区域麻醉与肿瘤长期预后改善之间存在关联，一些研究报道了区域麻醉组的发病率降低，包括阿片类药物的用量减少，术后重症监护时间缩短，减少了食管切除术患者术后的肺炎和吻合口瘘。虽然目前没有充分证据支持在癌症复发方面使用区域阻滞技术，但在个体化的围手术期计划中，区域麻醉继续在肿瘤麻醉亚专科的发展中发挥着重要作用，以尽量减少发病率，加速康复，并允许尽快进入下一阶段的肿瘤治疗。  

这一研究领域远未结束，迄今为止的证据表明，有必要对其他肿瘤进行不同麻醉技术和区域阻滞技术的前瞻性临床试验。一些前瞻性临床试验正在进行中，这些试验可能会进一步阐明区域麻醉在肿瘤麻醉中的作用。  

“论肿道麻”述评

肿瘤每年由于复发和转移性疾病造成全球数百万人死亡，手术应激反应和相关的免疫抑制、疼痛、炎症、组织缺氧和血管生成都被认为是促进肿瘤生存、增殖和复发的因素。区域麻醉效果确切，对呼吸循环影响小，可以减少麻醉药和阿片类药物的需求，关注围手术期的干预，尤其是肿瘤切除术中的区域麻醉，可能加快短期恢复，还可能影响长期预后。本综述总结了从首次提出肿瘤切除术期间区域麻醉可能影响肿瘤复发风险的假设，到发表第一个明确的随机对照试验后的知识现状的历程，以及这些证据应如何反映在肿瘤麻醉的实践中。这些证据表明区域麻醉可能降低围手术期的常见并发症，但没有强有力的证据证明区域麻醉对肿瘤有确切影响。目前的证据并不意味着区域麻醉对肿瘤影响研究的结束，一些前瞻性临床试验可能会进一步阐明其在肿瘤麻醉中的作用。

因此，区域麻醉的指征应根据患者的特点和具体的手术范围，而不是专门为了防止癌症复发。对于大多数接受重大癌症手术的患者来说，区域麻醉可降低围术期机体的应激反应、改善镇痛效果，加速患者术后康复。这也佐证了区域麻醉在肿瘤麻醉亚专科中的重要地位。

编译：苏鑫梅；述评：侯文婷

审校：张军，缪长虹

原始文献：   The role of regional anaesthesia in the emerging       subspecialty of onco-anaesthesia: a state-of-the-art review   .       Dockrell L,       Buggy DJ   .   Anaesthesia   . 2021 Jan;       76   (   Suppl   .       1   ):       148-159   . doi:   10.1111/anae.15243   .   Epub 202   1       Jan       1.  

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。  

打赏