亚洲乳腺癌患者芳香化酶抑制剂相关心脏毒性风险

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背景/INTRODUCTION

随着癌症治疗方法的改进，长期乳腺癌幸存者的数量显著增加，但幸存者同时面临着心血管并发症的威胁。雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR）阳性的肿瘤患者可以接受激素治疗，包括选择性ER调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AIs）。与SERMs相比，AIs已成为绝经后妇女获得良好临床结局的首选辅助治疗手段。目前有部分研究表明AIs与高脂血症之间存在关联，但AIs引起心脏毒性的生物学机制尚不明确。此外，关于乳腺癌患者的潜在的心脏毒性，没有明确的指南具体建议如何在AIs和SERMs之间选择激素治疗。

迄今为止，确诊为乳腺癌的亚洲患者不断增加。与西方乳腺癌患者相比，亚洲患者的确诊年龄相对较小。这说明亚洲乳腺癌患者多在绝经前确诊，且心血管危险因素较少。另外，以往的研究大多集中在西方世界的乳腺癌患者身上，仅包括极少数亚洲人群。因此，评估亚洲地区AIs和SERMs所致心脏毒性的发生率和临床特征至关重要。在此，本文利用台湾省数据库，比较了SERMs和AIs在亚洲人群的心血管安全性。

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方法/ METHODS

识别2010年至2016年期间开始使用SERMs或AIs进行激素治疗的乳腺癌患者。本研究的流程图显示在图S1中。

主要结局是MACCE（心脑血管严重不良事件）的复合终点，包括新发急性心肌梗死（AMI）、HF和缺血性卒中。所有患者从指标日起随访至死亡或失访。中位随访时间为5年。

本研究采用多因素Logistic回归分析计算接受SERMs或AIs的倾向评分，采用具多变量Cox比例风险模型（IPTW）研究终点与不同处理之间的关系。

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结果/ RESULTS

3.1 接受SERMs或AIs的乳腺癌患者的人口统计学特征

本文鉴定了116152例初诊为乳腺癌的患者。其中16730例患者接受SERMs治疗，11728例接受AIs治疗（表1）。AIs组人群年龄大于SERMs组（62.53±9.05y/o vs. 49.63±11.55y/o）。在癌症分期和治疗方面，接受AIs治疗的晚期癌症患者（第三阶段或第四阶段）多于接受SERMs治疗的患者（19.8% vs. 6.07%），接受蒽环类治疗的SERMs患者（23.93%）多于接受紫杉醇治疗的AIs患者（30.98%）。两组患者双侧卵巢切除比例相似。与接受SERMs的患者相比，接受AIs的患者有更多的合并症，包括高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病，并且接受了更多的心血管药物，如ACEIs/ARBs、他汀类药物以及抗血小板药物和抗凝剂。

3.2 接受SERMs或AIs的乳腺癌患者之间发生MACCE的风险

在SERMs使用者中MACCE的风险（包括HF、AMI和缺血性卒中）明显高于AIs使用者（表2）。关于老年人和AIs使用者，调整年龄、癌症分期、癌症治疗、心血管药物和合并症后，尽管AMI和缺血性卒中的危险在组间的差异有所减小，但接受AIs的患者患HF的危险持续高于接受SERMs的患者。  

在5年的随访期内，AIs使用者中无MACCE的比率也低于SERMs使用者（图1A）。对于不同心血管疾病的结局，接受SERMs的患者HF（图1B）、AMI（图1C）和缺血性脑卒中（图1D）的发生率持续高于接受AIs治疗的患者。  

3.3 重点关注不同年龄段的乳腺癌患者

鉴于目前，AIs的使用仅适用于更年期患者，进一步调查AIs的使用对不同年龄患者心血管结局的影响，可以发现，在接受AIs的年轻患者（<50y/o）中，AIs和SERMs使用者MACCE的风险相似（表3）。50岁以上的使用AIs的患者与同年龄段SERMs使用者相比，MACCE风险仍然较低。在各心血管终点事件方面，与SERMs使用者相比，AIs使用者发生HF、AMI和缺血性脑卒中的风险显著降低。调整了死亡率作为竞争风险后，上述风险在AIs使用者中持续降低。  

3.4 重点关注不同癌症分期的乳腺癌患者

根据最新研究，激素治疗在降低乳腺癌复发和进展风险方面似乎与癌症分期无关。尽管如此，AIs对心血管结局的影响是否与癌症分期相关仍不确定。进一步将研究患者分为相对早期（0~2期）和晚期（3~4期），可以观察到在早期癌症患者中，AIs和SERMs使用者之间MACCE风险差异不显著（表4）。聚焦于晚期癌症分期患者，与SERMs使用者相比，AIs使用者MACCE风险明显降低。  

3.5 激素治疗相关MACCE的亚组分析

尽管AIs使用与老年或晚期癌症患者MACCE风险降低有关，但在亚组分析中，可以发现累积病程的蒽环类、紫杉烷类或环磷酰胺类患者在使用AIs后MACCE风险低于使用SERMs（图2）。此外，在患有心血管疾病或危险因素（包括CAD、DM或CKD）的患者中，与SERMs使用相比，AIs患者的MACCE风险更高。无心血管危险因素或伴有潜在心脏毒性的化疗患者更容易使用AIs替代SERMs来降低MACCE的风险。  

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小结/CONCLUSION

在亚洲人群中，接受AIs治疗的患者发生HF的风险低于接受SERMs治疗的患者。当关注50岁以下的患者时，这一现象有所减弱，但在老年人群中依然显著。同样，在晚期癌症患者中，接受AIs治疗的患者MACCE的风险降低。

迄今为止关于接受AIs治疗患者的MACCE风险相关试验，由于研究设计和纳入人群的异质性、研究结果的不一致导致了对AIs心血管风险的研究结果不一致。需要注意的是，启动AIs或SERMs治疗的决定主要依赖于激素受体状态，而不是心血管风险谱。鉴于AIs的使用目前只批准用于绝经后妇女，老年人本身的心血管风险更高，且大多数AIs患者同时接受具有潜在心脏毒性的辅助化疗，所有这些因素都可能导致先前在接受AIs患者中报告的不良心血管结局。  然而，  目前还没有一个准确的共识指南专门建议如何根据乳腺癌患者的心血管风险来选择AIs和SERMs  。

先前的观察研究表明，血栓栓塞症的发生频率存在种族差异，与其他种族相比，亚洲人的风险最低。因此，亚洲女性乳腺癌具有独特的疾病特点，应具体治疗。然而，关于激素治疗与亚洲妇女心血管风险之间的相关性的研究很少，而且对SERMs的使用也很有限。本研究首次比较了亚洲乳腺癌妇女使用AIs和SERMs的心血管风险，揭示了AIs使用者，特别是老年人群MACCE的潜在风险较低。

在本研究的亚组分析中，可以发现在50岁以下的患者中，AIs使用者的MACCE风险与SERMs使用者相似，但在老年人群中明显较低。鉴于在亚洲很大一部分乳腺癌患者在更年期前被确诊，该队列提供了更多关于接受AIs治疗对年轻人群的影响。本研究结果也提示，对于50岁以上的患者，应保留AIs的使用。在癌症分期方面，本研究发现在晚期乳腺癌分期（3~4期）患者中，与SERMs使用者相比，AIs使用者MACCE的风险降低最为显著。然而，在联合或序贯使用具有潜在心脏毒性的化疗药物的患者中，AIs使用比SERMs使用更易发生MACCE。因此，  应该根据个人的年龄、癌症分期和特点来决定使用AIs或SERMs  。

综合来看，  根据本研究队列，接受SERMs的乳腺癌患者MACCE的风险高于接受AIs的患者，尤其是50岁以上或癌症晚期患者  。  尽管乳腺癌患者激素治疗的选择主要基于其对抗癌症生存的有效性，但与治疗相关的心血管负担仍然是影响长期病症和生活质量的一个问题。在此，本研究提供了关于AIs在早期辅助激素治疗中的作用的证据。但本研究的结论是否足够令人信服、AIs是否对心功能有积极或消极的影响、是否能够通过遗传变异解释亚洲人群激素治疗效果与西方人群不同的原因，这些都需要更多的研究证实。

本研究也存在一定的局限性。首先，由于其回顾性研究设计，患者没有随机接受SERMs或AIs；其次，考虑到患者的月经状况和身体状况，仍存在选择偏差；此外，吸烟、体力活动和体重指数等可能与心血管风险相关的数据在本研究中尚未得到。

【参考文献】

Chang WT, Chen PW, Lin HW, Kuo YH, Lin SH, Li YH. Risks of Aromatase Inhibitor-Related Cardiotoxicity in Patients with Breast Cancer in Asia. Cancers (Basel). 2022 Jan 20;14(3):508. doi: 10.3390/cancers14030508. PMID: 35158776; PMCID: PMC8833815.

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