多学科合作治疗RYR1受体基因突变先天性肌肉病患者术后恶性高热一例

多学科合作治疗RYR1受体基因突变先天性肌肉病患者术后恶性高热一例  

患者男性，14岁，身高160cm，体重48kg。因“颈背部畸形、活动受限7年，进食困难、憋气10月余”入院。患者7年前自觉低头、转身时颈胸部后侧肌肉僵硬，随即出现低头、转身时姿势异常，后逐渐加重，3年前无法完全低头，颈部前凸过伸畸形，颈胸部后侧肌肉僵硬、萎缩，同时出现胸椎前凸、躯干前倾，行走时需屈膝屈髋维持平衡，10月前症状加重，出现憋气、吞咽困难，仅可进流食。既往发育里程碑较同龄人无落后，否认其他系统疾病病史。

患者家族相关病史: 母亲因双眼睑闭合稍差，双示齿力弱，吹哨、鼓腮不能，右肱二头肌肌力V-级，行肌电图检查示右口轮匝肌、右咬肌、左三角肌、左伸指总肌可疑肌源性损害，并因心脏快速性心律失常行射频消融手术。患者舅舅曾因心律失常行射频消融术。患者三姐患胰腺结构异常，常有恶心、腹胀等症状，未予特殊治疗。

      患者历年颈背部畸形进展情况见图1。  

图1.  患者历年颈部侧位X片检查

术前检查：

颈椎前凸畸形明显，双冈上肌肌力IV级，双侧三角肌萎缩，双侧肱二头肌IV级，其余部位肌肉肌力正常。心脏、四肢及全脊柱MR未见异常。脊旁肌活检病理：骨骼肌高度萎缩伴纤维化。肱二头肌活检病理：肌纤维排列整齐，横切面均为多边形，少数肌纤维轻度缩小，结构未见明显异常；NADH-TR染色未见片状氧化酶脱失，GMT染色、PAS、油红O染色未见异常物质沉积，免疫组化示两型纤维基本分布均衡，局灶II型现为轻度增多，未见明确炎细胞浸润。Dystrophin总（+），Myosin（+），LCA（-），MHC-1（-）。电镜：部分肌原纤维排列整齐，肌节结构清晰，部分肌纤维内肌原纤维排列较松散，局灶无定形物质增多，核周及肌膜下线粒体及糖原轻度增多，偶见溶酶体。患者术前基因检测为RYR1基因c.11120A>G、c.12227C>T突变，其母亲及三姐携带相同突变（患者舅舅未做基因检测）。图2为患者RYR1基因家系图。诊断为颈椎前凸畸形，先天性肌肉病，拟于全身麻醉下行颈椎后路矫形内固定术。

图2.  患者RYR1基因家系图（三角箭头标示为本病例患者）

考虑患者发生恶性高热（MH）风险高，于麻醉前1天准备麻醉机，移除挥发罐，更换钠石灰、储气囊及呼吸环路，新鲜气体10L/min快充10min。入室BP 125/75 mmHg、HR 100次/min、SpO2 100%，体温36.7℃。Allen试验阴性，局麻下行右侧桡动脉穿刺置管测压。麻醉诱导：分次静脉注射丙泊酚100mg，患者意识消失后，置入可视喉镜可暴露声门，依次静脉注射舒芬太尼20μg、罗库溴铵30mg，气管内插入ID 6.5mm钢丝气管导管，连接呼吸机行机械通气，潮气量475 mL，通气频率12次/min，吸呼比1：2。诱导后BP 105/70 mmHg、HR 76次/min、SpO2 100%，体温37.7℃。动脉血气分析示PH 7.42，PaCO2 42mmHg，BE 1.5mmol/L。术中静脉应用丙泊酚（TCI模式，目标血浆浓度3~3.5μg/ml）及瑞芬太尼（120μg/ml）维持麻醉。施行手术为C3-T3后路松解，椎弓根固定。麻醉手术历时621min，失血1000mL，输注悬浮红细胞400mL，血浆400mL，自体血回输600mL。术中监测CK、CK-MB、血肌红蛋白均在正常范围。

由于患者手术时间长，颈椎手术范围广，存在术后困难拔管可能，同时合并先天性肌肉病，为MH易感者，转入ICU继续治疗。入ICU时BP 110/70mmHg、HR 67次/min、SpO2 100%，体温36.0℃。血气分析：PH 7.54，PaCO2 26.2mmHg，K+ 3.25mmol/L，Lac 1.8mmol/L。呼吸机SIMV辅助呼吸，潮气量450mL，呼吸频率14次/分，PS 5cmH2O。暂停镇静，90min后患者HR骤升至140~160bpm，BP 120~130/70~80mmHg，间断出现头面部及躯干、四肢肌束颤动，体温逐渐升高至最高39.4℃，动脉血气分析示PH 7.236，PaCO2 52.3mmHg，K+ 4.38mmHg，Lac 5.7mmol/L。加深镇静并应用肌松剂后，上述症状逐渐好转，BP 125/75 mmHg、HR 87次/min、SpO2 100%，体温逐渐下降至38.1℃。但仍间断出现躯干、四肢肌束颤动，加大肌松剂用量肌束颤动改善不明显。急查血CK、肌红蛋白、尿肌红蛋白逐渐上升。术后第1天血CK 最高2458U/L，血肌红蛋白最高643.3ng/mL，尿肌红蛋白最高147ng/mL。MH临床评分63分 12，几乎肯定患者发生MH。经患者家属知情同意，院医务处批准，应用丹曲林钠，首次剂量2.5mg/kg（NDC 42023-123-06，批号LOT 301039，有效期04/2020），维持剂量0.25mg/kg/h，同时行镇静、床旁血滤、纠酸、碱化尿液及对症支持治疗。后患者体温逐渐下降至36.3~37.6℃，血CK下降至764 U/L，血肌红蛋白下降至117.5 ng/mL，尿肌红蛋白下降至＜21ng/mL。术后第2天暂停镇静，拟等待患者清醒拔管，但患者清醒过程中，仍出现肌颤，虽经丹曲林钠治疗，CK、血肌红蛋白出现下降后再次升高，至术后第3天血CK最高3051U/L，血肌红蛋白最高761.5ng/mL，尿肌红蛋白＜21ng/mL。考虑血滤情况下丹曲林钠效果不佳，停用丹曲林钠，予以血浆置换及其它对症治疗。为降低气管插管刺激，同时考虑患者存在困难拔管可能，行气管切开。患者清醒后未再出现明显肌颤，血CK、肌红蛋白缓慢下降，术后第4天血CK下降至1572U/L，血肌红蛋白下降至109.1ng/mL，尿肌红蛋白下降至＜21ng/mL，后血CK、肌红蛋白再次上升。术后第5天血CK最高3143U/L，血肌红蛋白最高156.9ng/mL，尿肌红蛋白＜21ng/mL。同时患者NT-proBNP上升，最高856pg/mL，ECG新发I°房室传导阻滞，不完全右束支传导阻滞，后间断出现窦房结游走心律及结性心律。予间断血滤及其它MH相关治疗，并严密监测ECG。术后第9天血肌红蛋白恢复正常水平。术后第10天患者出现谵妄，予对症处理后好转。术后第13天转回普通病房。术后第17天拔出气切套管。术后第22天出院。患者全病程血K+在正常水平，凝血化验未见明显异常，未发生DIC。

讨论

RYR1是编码肌浆内质网1型兰尼碱受体（RyR1）的基因 1, 3，该受体是由4个分子量约为560kDa的亚基组成的同源四聚体，每个亚基上还有一个FK506结合蛋白（FKBP）亚基 1。RyR1是一种重要的钙离子释放通道，在骨骼肌兴奋收缩耦联中起重要作用。现有证据表明，RYR1基因突变是导致非营养不良性神经肌肉病的常见病因 1-3，并与运动性横纹肌溶解（ERM）、MH、周期性麻痹等有关 1, 2。RYR1基因相关肌病按照肌肉的组织形态可分为中央轴空病（CCD）、多微小轴空病（MmD）、轴空-杆状体肌病（CRM）、中央核肌病（CNM）和先天性肌纤维分布不均（CFTD）1,3，其临床表现多样，可表现为King Denborough综合征、RYR1横纹肌溶解-肌痛综合征、不典型周期性麻痹、1型纤维一致性先天性神经肌肉病以及晚发型轴性肌病等 1, 3。显性遗传的RYR1基因突变常与MH及CCD相关，也可见于CRM、ERM和晚发型轴性肌病 3，   常见突变位点有3个区域：N端的NH/CCD1区（35–614位氨基酸），中央端的NH/CCD2区（2163–2458位氨基酸）和C端的NH/CCD3区（4550–4940位氨基酸）1, 3。1区和2区突变与MH易感性相关，而3区突变常表现为经典的CCD表型 1。隐性遗传的RYR1基因突变常见于MmD、CNM和CFTD 1, 3，其突变位点均匀地分布于整个RYR1基因序列 1。   临床表现上，CCD患者常见肌张力低下及运动发育延迟，呼吸肌、球部肌肉及心脏受累较为少见，肢体近端无力较为明显，合并骨骼异常及韧带松弛，MH发生率高；MmD患者常见肌张力低下，早期出现呼吸受累，并有球部受累，伴或不伴有心脏受累，肢体远端无力明显，可累及眼外肌，常见脊柱僵硬和侧弯，存在运动诱发性肌痛，罕见合并MH；CRM患者常见中轴肌张力低下，合并呼吸肌受累，全身广泛力弱，合并多关节挛缩及脊柱侧弯畸形；CNM患者存在轻度呼吸肌受累，表现为弥漫性、进行性力弱，并有上睑下垂和眼外肌受累，合并面部畸形、关节挛缩及球部肌肉受累；CFTD患者症状可较为稳定，亦可出现进行性广泛力弱，伴有呼吸肌无力、近端中轴肌力弱、眼外肌麻痹、面肌力弱及吞咽困难1。RYR1基因相关肌病种类复杂，大部分患者临床表现及病理活检特征并不典型，因此诊断十分困难。

本例患者家系呈常染色体显性遗传模式，基因检测也证实家系为杂合子致病，但患病成员症状具有明显的异质性，其母亲及舅舅（未行基因检测）以心脏传导系统异常为主要表现，其三姐无肌病表现，而此患者以肌病为主要表现，中轴肌肉活检肌肉病变严重，而肢体肌肉活检病变较轻，未见到典型的轴空结构，电镜可见可疑微小轴空。由于肌肉病变病理不典型，目前患者具体分型较为困难。结合临床资料，患者儿童期起病，以中轴肌肉力弱、脊柱畸形为最突出特点，伴有呼吸肌及球部肌肉受累，并有MH及心律失常，另外结合其母亲有面肌及眼外肌受累，诊断考虑MmD合并MH可能性大，但不支持点为MmD通常为常染色体隐性遗传，且病理未见典型轴空结构。本例患者肌肉病理不典型的原因考虑为中轴肌肉病变过于严重，已无正常肌肉形态，而肢体肌肉病变过于轻微，尚未显示出典型的轴空结构。

MH是一种由吸入性麻醉剂和肌松剂诱发的致命性高代谢状态，常见于RYR1显性遗传的病例，但亦可见于隐性遗传的患者 10，约50% MH易感的患者肌肉活检可见轴空结构，但在MH发作前部分患者并无肌病病史 10。应用吸入性麻醉剂或肌松剂之后，患者肌肉活动增加，导致氧耗明显上升，并产生大量热量 11。 二氧化碳的产生和氧耗的增加导致交感神经兴奋，进而引起心动过速和呼吸性酸中毒 11。肌肉的反复收缩造成肌膜完整性的破坏，导致高钾血症、肌酸激酶升高、肌红蛋白尿、肾功能不全、心律失常甚至死亡。此例患者术前已明确存在RYR1两处位点突变，且已有文献报道c.12227C>T与MH发生相关。为避免诱发，麻醉前已做相关准备，采用全凭静脉麻醉，手术过程中患者生命体征平稳，但仍在手术结束后短时间内发生MH临床表现及实验室结果改变。尽管患者未行骨骼肌收缩试验，但根据MH临床表现评分，可几乎肯定为MH 12。   通常MH临床表现可分为爆发型、咬肌痉挛型、晚发作型及单一型横纹肌溶解等四型。此患者病情表现同爆发型，但发生于手术结束后，且术中未暴露于吸入性麻醉剂或琥珀酰胆碱，世界范围内全身麻醉剂以外的因素诱发MH的病例十分罕见，Michael R等人曾报道一例健美运动员在运动后发生MH 13。结合后期病程反复变化，至气管切开并拔除气管插管后病情稳定，我们考虑应激为此病例诱发因素。在MH的治疗中，最重要的尽早识别，停用诱发药物，并应用丹曲林，同时予对症支持治疗。本例患者在ICU入住13天，病情反复变化，先后出现高体温、高碳酸血症、肌颤、电解质失衡、肾功能障碍、心脏传导异常、认知障碍等问题，经麻醉科、ICU、神经内科、心血管科等多次讨论，积极治疗后好转。由于中国特殊国情，病情发生时丹曲林未在中国内地上市，此患者发生MH后，积极对阵处理，同时与患者家属沟通，在院医务科备案后紧急调用丹曲林钠。应用药物期间，由于患者CK、血肌红蛋白大幅超出正常范围，为保护肾功能同时行血滤治疗。我们发现，最初应用丹曲林钠，患者病情出现好转，但之后再次出现加重。目前国际上针对MH的治疗指南或专家意见均提出尽早应用丹曲林钠，并行肾脏替代治疗（CRRT），但理论上血液滤过可清除分子量5000D以内的中小分子，注射用丹曲林钠分子量330~400D，因此联合应用丹曲林钠和血液滤过时，尽管与白蛋白结合型药物不被替换，但游离型药物被清除，会影响结合率及其药效。因此我们认为输注丹曲林钠的同时应用血滤会导致治疗效果不佳，目前国内外尚无类似联合治疗对疗效的影响报道。

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周阳 韩彬 郭向阳 MD

北京大学第三医院麻醉科

稿件来源：CASA Bulletin of Anesthesiology