【肾世图卷】创伤相关的急性肾损伤

???? 创伤是全球死亡的主要原因，约占十分之一以上

???? 脑、胸部和四肢是常见的外伤部位，其次是腹部和脊髓????

???? 虽然直接肾损伤并不常见，但四分之一的严重损伤患者随后会发展为与创伤相关的急性肾损伤(TRAKI)????

???? 创伤管理首先稳定重要的生理功能；然而一些用于稳定患者的治疗干预措施，例如机械通气、大量输血或使用肾毒性药物，通常会加重肾损伤????

????图示早期创伤管理和引起肾损伤的潜在风险

????TRAKI是一涉及多因素的综合征，包括

    ✔ 局部和远程组织损伤

    ✔ 缺氧

    ✔ 微循环障碍

    ✔ 缺血再灌注损伤

    ✔ 暴露于病原体和毒素

01

外伤患者的肾损伤

1

直接肾损伤

 ???? 肾脏被坚固的纤维和厚的肾周脂肪囊包围，且为腹膜后器官。因此直接肾损伤发生较少

???? 直接肾外伤的分类基于损伤的解剖范围，范围从包膜下血肿和最小的实质撕裂至完全破碎和去血管的肾脏????

????表示AAST(American Association for Surgery of Trauma)肾外伤器官损伤的量表

2

间接肾损伤

 ???? 与不常见的直接肾外伤形成鲜明对比的是，肾脏是创伤后较易受影响的次要靶器官

???? TRAKI具有复杂的免疫病理生理学，可能被认为是不同AKI表型的混合体????

    ✔ 与活性氧(ROS)诱导的损伤相关的缺血性AKI

    ✔ 微生物和病原体相关分子模式(PAMP)诱导的脓毒性AKI

    ✔ 由肾毒性造影剂和药物引发的中毒性AKI

02

创伤后全身和肾脏病理生理反应

1

全身病理生理反应

 ???? 创伤可伴有多种类型的休克????，通常反映了氧气供需之间的不平衡

    ✔ 失血性休克

    ✔ 心源性休克

    ✔ 感染性休克

???? 损伤相关的分子模式（DAMP）、病原体相关分子模式(PAMP)及其相关炎症谱的贡献在不同的休克病因中有所不同

    ✔ DAMP的经典蛋白-高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的水平在创伤性失血性休克中最高，在感染性休克中较低，在心源性休克中最低

    ✔ PAMP，如内毒素在感染性休克中最高，但在严重组织损伤和心源性休克中浓度较低

    ✔促炎性因子IL-6在感染性休克中达到峰值，而在早期的严重创伤和失血性休克中检测较低，在心源性休克期间检测的值也较低

2

肾脏病理生理反应

???? 除了创伤性休克和随后的炎症反应的全身影响外，肾脏还受到局部病理生理学改变的挑战

???? 肾脏血流量高，约4L/kg/min，占总心输出量的20%。肾脏耗氧量很高，但由于血流量高，健康肾脏的氧气提取量低

???? 肾脏特别容易受到缺氧性损伤，????图示TRAKI的病理生理反应

????图示创伤引起血流动力学紊乱、导致缺血和缺氧，以及损伤相关分子模式(DAMP)的释放和/或激活先天免疫的病原体相关分子模式(PAMP)的发生 ➡ ① 肾脏血管收缩、肾血流量(RBF)、肾小球滤过率、肾小管分泌和尿量减少。② 创伤和出血激活自主神经系统，特别是交感-肾上腺素驱动、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和加压素释放，引起肾血管收缩。③ 组织碎片对管腔的阻塞会增加管腔压力，从而进一步减少尿量并促进水肿的发展。④ 在创伤引起的缺氧和/或低灌注条件下，氧气和养分供需不平衡，导致ATP生成减少，能量依赖性重吸收和转运机制缺陷。⑤ 缺血再灌注损伤(IRI)导致活性氧(ROS)的产生。⑥ 代谢变化和ATP耗竭，再加上ROS诱导的细胞凋亡和坏死，会破坏尿血屏障。⑦ 创伤诱导的血小板活化、内皮改变和血栓炎症促进了微血栓的形成，进一步损害了微灌注并加重了静脉充血

03

创伤后全身和肾脏免疫反应

1

全身性创伤后免疫反应

???? 在创伤后的几分钟内，先天免疫反应由自主神经系统和液相系统触发

????图示创伤引起的先天免疫反应

▪ 创伤导致外部和内部屏障的破坏，从而使免疫系统暴露于DAMP和PAMP。分子危险信号和局部屏障的破坏被补体和凝血系统感知，并通过模式识别受体(PRR)在白细胞中诱导细胞内信号传导，转化为瞬时细胞免疫反应

▪ 理想情况下，平衡的促炎和抗炎反应快速清除碎屑并诱导有效的组织修复和再生

▪ 不良事件由患者个体因素或出血、医院感染或干预后加重的组织损伤引起

▪ 凝血障碍和过度炎症形式的先天免疫反应升级导致屏障紊乱，水肿形成和对入侵微生物的先天防御受损

▪ 这种变化加剧缺氧状况、代谢物的聚集和细菌入侵，导致更多的DAMP和PAMP，从而产生先天免疫反应的恶性循环。最终导致器官功能障碍和全身感染

2

创伤后肾脏免疫反应

① 肾小球改变

????图示TRAKI中肾小球的先天免疫反应

▪ 创伤增加交感神经活动，促进先天免疫系统的激活并驱动血管变化，减少肾血流量(RBF)

▪ 在肾小球中，损伤相关分子模式(DAMP) 的释放，如高迁移率基团蛋白B1(HMGB1) 和组蛋白，以及凝血和补体系统的激活诱导内皮发生变化，导致促凝, 促粘合和促炎平台

▪ 补体活化产物在系膜细胞和足细胞中诱导促纤维化表型。缺氧和缺血诱导的活性氧(ROS)的产生导致肾小球滤过屏障的改变和肾小球功能障碍

▪ 额外的失血性休克的存在加剧内皮变化和炎症，包括粘附分子的上调

▪ 在挤压综合征的情况下，使患者暴露于过量的碎屑、肌红蛋白、游离血红素和钾。这些组织损伤的副产品会在肾小球滤过屏障处积聚并引发血栓形成。释放到鲍曼氏囊和肾小管系统中的凋亡或坏死上皮细胞增加肾小管内压力，与微灌注障碍相结合，降低肾小球滤过率(GFR)

???? 肾小球受到多种先天防御系统的保护，包括抗炎介质、补体调节蛋白、抗血栓形成分子、抗氧化剂和蛋白酶抑制剂。相比之下，肾小管系统的防御能力有限，较低的肾小管周围氧张力使其比肾小球更容易受到创伤引起的影响

②肾小管和血管系统变化

???? 肾小管上皮病变是AKI的一般特征，其特征是细胞肿胀、绒毛退化、极化丧失、空泡化、肾小管扩张、局灶性细胞凋亡和坏死

???? 功能上，这些形态变化导致Na+重吸收受损，细胞因子和毒素的清除减少，以及腔内压力增加，与缺氧相结合，导致进一步的压力和细胞损失

????图示创伤后肾小管和血管系统的先天免疫反应是多方面的

肾小管

▪ 周围血管系统的血栓形成造成的血流减少加剧肾小管的缺氧和缺血

▪ 活化的全身白细胞迁移到管周间质，与活化的驻留巨噬细胞结合，通过释放细胞因子、活性氧(ROS)和蛋白酶引发炎症反应

▪ 炎症液相阶段和细胞反应促进可溶性介质和细胞碎片的清除，但也进一步损害肾小管上皮细胞(TECs)

▪  TECs本身通过产生损伤相关分子模式(DAMP)和释放细胞因子促进炎症反应

▪ 凋亡和坏死的TECs脱落到肾小管腔导致肾小管充血，进一步加重损伤，最终造成尿量减少

▪ 常驻树突状细胞(DC)感知DAMP和病原体相关分子模式，通过肾脏淋巴管迁移以激活适应性免疫系统

血管系统

▪ 外伤引起的内皮病变包括糖萼结构的脱落，如糖胺聚糖(GAG)、内皮下促凝血蛋白如组织因子(TF)的暴露，以及血小板和凝血系统的激活，导致周围血管系统的血栓形成

▪ 受损的内皮促进了白细胞的募集和轮盘红细胞的形成，进一步损害了肾缺血后管周毛细血管中的RBF

04

TRAKI中肾脏和

其他器官的crosstalk

???? 肾脏与几乎所有其他器官系统相互关联????

① 脑

???? 大脑和肾脏均具有严格控制的血流自动调节系统，受到全身性低血压的挑战

???? 创伤后交感神经刺激、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和神经炎症是脑-肾轴的主要驱动因素

???? 内源性或给予儿茶酚胺导致肾小球旁细胞分泌肾素增加，这是由β1-肾上腺素能受体的激活驱动的，而RBF通过刺激α1-肾上腺素能受体而降低

???? AKI通过改变人体含水量和破坏血脑屏障对大脑产生不利影响。血脑屏障本身的功能障碍会促进炎症介质和有毒物资流入受伤的肾脏

????图示大脑和肾脏crosstalk的潜在途径示意图

② 心

???? 心脏循环功能对于维持肾脏灌注至关重要

???? 在小鼠IRI中，AKI与心肌细胞凋亡率升高和左心室功能受损相关

???? AKI引起心脏IL-1β和TNF产生、髓过氧化物酶活性和细胞间粘附分子1的表达增加，说明白细胞浸润增多

③ 肺

????肾脏IRI导致肺离子通道和转运蛋白的下调，增加肺泡液渗漏，出现肺水肿和半胱天冬酶依赖性细胞凋亡

???? AKI与肺中各种促炎细胞因子(如TNF、IL-1β、IL-6和IL-8)的上调相关，导致大量炎症细胞浸润

???? 由钝性胸损伤引起的肺外伤也可诱发TRAKI

???? 尽管有广泛的证据表明危重病患者存在肺肾crosstalk，例如存在血气紊乱和体液超负荷，但关于孤立性肺损伤及其对肾脏的影响的数据却很少

???? 肺部和肾脏的炎症也可通过机械通气引起。一项对创伤患者的研究表明，需要机械通气的急性肺损伤是AKI的危险因素，机械通气本身也与早期AKI的进展独立相关

④ 肝

???? 肾脏和肝脏在创伤后共享重要功能，包括清除代谢物和药物，稳定血糖和氨基酸水平

???? AKI后观察到肝脏的冰冰，包括炎症、门静脉周围肝细胞空泡化和细胞凋亡，全身抗氧化水平降低

???? 肾脏IRI改变了肝脏中的药物代谢

???? 肾脏IRI后，肝脏中各种细胞因子(如 IL-6、IL-10、IL-17A和TNF)的产生增加，导致肝损伤

????表示AKI对肝功能和炎症反应影响的实验研究总结

⑤ 胃肠道

???? 胃肠道创伤和IRI会破坏肠道血液屏障，会让病原体和毒素进入体内，并在受伤后引发炎症和MODS

???? 在实验模型中，肾脏IRI导致肠上皮和内皮细胞凋亡，上皮细胞坏死，TNF、IL-6和IL-17 上调，并增加组织水肿，加剧肠屏障的损伤

???? 由于肾脏排泄减少，代谢物和尿素的滞留破坏肠上皮细胞之间的紧密连接

???? 大量证据支持肾损伤与肠道微生物群之间的密切联系

⑥ 脾

???? 脾脏起到血液过滤器的作用，在清除碎屑和感染因子方面起着关键作用

???? 脾细胞，特别是单核细胞，在缺血性AKI后早期分泌IL-6、IL-8、IL- 10和TNF

???? 在小鼠肾IRI之前脾切除会导致血清 IL-6 浓度升高以及肺毛细血管渗漏和中性粒细胞浸润增加。这些不利影响归因于脾源性IL-10的减少，可以通过给予IL-10来逆转，该结果强调了脾脏在AKI期间对炎症的作用

???? 然而大鼠肝脏IRI的脾切除术似乎对肝脏和肾脏有保护作用

???? 值得注意的是，脾脏中迷走神经刺激的抗炎驱动可能具有治疗潜力

⑦ 骨

???? 肾脏通过调节钙和磷酸盐的稳态以及产生生长因子如活性维生素D、促红细胞生成素和骨形态发生蛋白7来参与调节骨形成和修复

???? 髋部骨折和长骨骨折是发生AKI的危险因素，提出骨折后肾脏灌注变化作为AKI的早期预测因子

????图示肾脏通过调节钙和磷酸盐稳态、产生细胞因子和清除骨调节剂来影响骨骼发育、重塑和修复

⑧ 骨髓

???? 创伤会显著影响骨髓的造血功能，然而关于TRAKI与骨髓造血之间直接相互作用的数据很少

???? 根据创伤患者的研究和接受心脏手术患者的数据，提出了全身中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)升高作为AKI的诊断标志物

???? 腺嘌呤诱导的肾病小鼠的研究发现骨髓中骨髓祖细胞的生成增加，淋巴祖细胞减少，这显著增加了NLR

05

监测TRAKI

???? 对TRAKI的监测具有挑战性

    ✔ 肾脏的严重创伤并不一定会导致血清肌酐水平升高或尿量减少，因未损伤的肾脏会补偿失去的功能

    ✔ 相比之下，由于肾外损伤，特别是失血性休克或创伤性脑损伤，未受外伤、形态完整的肾脏可能出现严重功能损伤

???? 导致功能恶化的其他因素包括预先存在的风险因素(如高龄或2型糖尿病)或暴露于肾毒素、容量不足、机械通气或血管加压药应用

???? 早期检测肾小管损伤的生物标志物可能会早期治疗而防止TRAKI后进一步的肾损伤

    ✔ 围手术期生物标志物水平的升高与AKI的术后发展相关。如在TECs中表达，诱导细胞周期停滞的两种尿液生物标志物IGFBP7和TIMP2可预测样本采集后12个小时内AKI的严重程度

    ✔ IGFBP7在手术后的患者中预测能力优于TIMP2，而TIMP2在预测脓毒症引起的AKI方面表现更好。这种差异可能反映了不同的潜在生物学机制

06

TRAKI治疗靶点

???? TRAKI的治疗同样复杂

???? 提高对TRAKI的认识、可靠的监测和早期有效的治疗干预是成功治疗甚至预防TRAKI的先决条件

???? 需在评估各种病理生理学和免疫学策略，在不同的实验和临床环境中改善TRAKI

???? 主要靶点为解决创伤诱导的DAMP和PAMP生成、代谢和自由基应激、微灌注改变、缺氧和缺血

????表示目前TRAKI治疗靶点的临床和实验研究总结

???? TRAKI经常发生在严重的组织创伤后，为多种病因造成

???? 低流量灌注、缺氧、缺血、DAMP、PAMP和毒素的释放，以及直接和远程组织碎片的存在导致肾脏的早期病理生理和免疫反应

???? 肾脏涉及与多个器官的crosstalk，因此不仅极易受到对远程创伤的全身反应造成的损害，而且在TRAKI之后，肾脏还可以作为远程器官功能障碍的主要诱因

???? 治疗策略必须解决休克的最初原因，限制进一步的组织损伤，并通过重症监护的跨学科管理和未来免疫调节方法的提议来解决创伤的全身和肾脏后果

???? 需进一步研究TRAKI 以及与受创伤影响的其他器官的相应crosstalk，以了解器官功能障碍的潜在机制并最终改善创伤管理

Ref

1 Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):91-111

2 Intensive Care Med. 45, 407–419 (2019)

3 World J. Emerg. Surg. 14, 54 (2019)

4 N. Engl. J. Med. 369, 1726–1734 (2013)

5 Nat. Immunol. 19, 327–341 (2018)

6 Crit. Care 18, 225 (2014)

7 Nephrol. Dial. Transplant. 28, 1634–1647 (2013)

8 J. Nephrol. 29, 349–357 (2016)

by 肾世风云 · 钟钟

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