NA停药后获得HBsAg清除的白种人多，且复发率及再治疗率高

编者按：肝霖君以往曾和大家分析过HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的相关研究 (相关链接)，发现这部分患者在NA停药后的HBsAg清除率高低不等，我们发现发生HBsAg清除的多为白种人，但NA停药后的复发率和再治疗率均很高。前不久的两项研究也证实了此结论，亚裔患者NA停药后很难获得HBsAg清除。因此，关于通过NA停药获得HBsAg清除的可行性及其相关因素目前尚无定论。

近日，Gastroenterology期刊上正式发布了一项大型国际性多中心多种族慢乙肝患者NA停药队列研究 (RETRACT-B) 结果，再次提示NA停药后获得HBsAg清除的多为白种人，NA停药后的复发率和再治疗率很高。在可满足停药后密切监测的情况下，获得病毒抑制、HBeAg阴性、停药时HBsAg水平较低 (亚洲人需更低) 的非肝硬化患者可能可作为NA停药的考虑人群。

研究方法

这是一项大型国际性多中心多种族队列研究，研究对象为2001-2020间亚洲、欧洲和北美13个研究中心中达到病毒学抑制且HBeAg阴性后NA停药的成年慢乙肝患者。

主要研究结果为NA停药后HBsAg清除 (伴或不伴HBsAb出现)，次要研究结果包括NA停药后病毒学、生化学和临床复发、ALT急性升高、再治疗和肝脏相关事件发生情况、死亡率。NA治疗持续时间指持续NA治疗的时间，包括巩固期。随访时间指NA停药的时间。

肝脏失代偿是指血清总胆红素水平 ≥ 2 mg/dL，INR增加，出现黄疸、腹水、静脉曲张出血或肝性脑病。病毒学复发定义为HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，生化学复发定义为ALT ≥ 2 x ULN，临床复发定义为在同一次随访中HBV DNA ≥ 2000 IU/mL且ALT ≥ 2 x ULN。ALT急性升高定义为ALT ≥ 5 x ULN伴或不伴病毒学复发。

患者特征

纳入1552例患者，平均年龄为52.9 ± 11.3岁，男性占72.3%，白种人占11.3%，亚洲人占87.6%。基因型B (42.7%) 是最常见的基因型，其次是基因型C (11.0%)，但由于HBV DNA水平较低或检测不到，42.7%的患者中没有基因型数据。63.2%的患者在停药前接受恩替卡韦 (ETV) 治疗，27.1%接受替诺福韦酯 (TDF) 治疗。中位随访时间为18.4个月 (7.9-39.4个月)。NA停药时，有11.9%的患者被诊断为肝硬化，平均HBsAg水平为2.6 ± 0.8 log10IU/mL，中位ALT水平为 0.6 x ULN (0.4-0.8 x ULN)。

患者特征

研究结果

1、白种人及NA停药时HBsAg < 100 IU/mL与NA停药后HBsAg清除独立相关

总共有114例患者获得HBsAg清除，发生率为2.9/1000人.年。累积HBsAg清除率从随访6个月的1.3% (95%CI：0.8-2.1%) 增加到随访12个月的3.2% (95%CI：2.3-4.4%)，并在随访48个月时达到13.0% (95%CI：10.5-16.0%)。

NA停药后不同时间的累积HBsAg清除率

当按照患者基线特征分层时发现，NA停药时的年龄 ≥ 50岁、白种人、停药前使用TDF治疗和NA停药时的HBsAg水平 < 100 IU/mL的患者的累积HBsAg清除率显著更高 (P均 < 0.05)。在随访48个月时，各分层人群的累积HBsAg清除率如下：

根据不同基线特征分层后的各组NA停药48个月时HBsAg清除率情况

NA停药后随访48个月时不同人群的累积HBsAg清除率

单因素分析的结果与KM分析的结果相似。白种人的HBsAg清除率显著高于亚洲人 (SHR = 4.9；95%CI：3.2–7.4；P < 0.001），停药前使用TDF治疗的患者HBsAg清除率显著高于使用ETV的患者（SHR = 1.8；95%CI：1.1–2.7；P = 0.01）。NA停药时HBsAg水平与HBsAg清除显著相关，NA停药时HBsAg < 100 IU/mL的患者HBsAg清除率最高。较长的NA治疗持续时间和先前使用过长效干扰素治疗也与HBsAg清除显著相关。

多因素分析发现，白种人的HBsAg清除率是亚洲人的6.8倍 (95%CI: 2.7–16.8；P < 0.001)，NA停药时HBsAg水平 < 100 IU/mL的患者的HBsAg清除率是HBsAg水平 ≥ 100 IU/mL的患者的22.5倍（95%CI：13.1–38.7；P < 0.001）。不论在单因素或多因素分析中，开始治疗时不同HBeAg状态的患者的HBsAg清除率没有显著差异。

HBsAg清除的Fine-Gray竞争风险回归模型分析结果

2、NA停药后复发率和再治疗率很高，亦有远期不良结局事件发生

NA停药后病毒学复发、生化学复发、临床复发、ALT急性升高情况如下：

NA停药后不同随访时间各种不良预后及再治疗的发生情况

NA停药后不同随访时间复发或ALT急性升高的累积发生率

NA停药后不同随访时间再治疗的累积发生率

19例患者在NA停药后出现肝脏失代偿，发生率为0.48/1000人·年(其中肝硬化患者的发生率为4.3% [8/184]，无肝硬化患者的发生率为0.8% [11/1368]，P < 0.001)。在发生肝脏失代偿的患者中，5.3% (1/19) 出现HBsAg清除，84.2% (16/19) 进行再治疗，死亡率为36.8% (7例)，其中6例在开始再治疗后死亡。据报道，57.1% (4/7) 的死亡与乙肝相关突发事件有关。

有14例患者在NA停药至少6个月后发生肝癌，发生率为0.29/1000人·年 (肝硬化患者的发生率为2.2% [4/184]，无肝硬化患者的发生率为0.7% [10/1368]；P = NS)。在发生肝癌的14例患者中，7.1% (1例) 在诊断肝癌后发生HBsAg清除，7.1% (1例) 在肝癌诊断前发生HBsAg清除，42.9% (6例) 进行再治疗，2例 (14.3%) 死亡，其中1例在再治疗后死亡。有两例肝癌患者在停药后6个月内停止治疗。

本研究中没有患者同时出现肝脏失代偿和肝癌。在停药后没有发生肝脏相关事件的患者中，有5例患者死亡，其中3例在再治疗后死亡。

NA停药后不良远期结局发生情况

肝霖君有话说

目前对于NA停药后的HBsAg清除率的探讨也较为热烈。从目前的几项研究中我们均发现白种人NA停药后的HBsAg清除率要显著高于亚洲人，亚洲人通过NA停药后获得HBsAg清除的概率是非常低的 。虽然文章也提出对于获得病毒抑制、HBeAg阴性、停药时HBsAg水平较低的非肝硬化患者可能可NA停药，目前对于合适NA停药时的HBsAg的阈值的讨论也较多，如 < 100 IU/mL，< 40 IU/mL等，但似乎并不能满足临床需求。因为NA停药后的复发率和再治疗率都很高，而且有可能进一步增加远期不良结局的发生风险。因此对于NA经治的慢乙肝患者通过更合理的抗病毒治疗治疗方法来追求临床治愈，获得安全停药可能是更好的选择。

参考文献：

Hirode G, Choi H, Chen C, et al. Off-Therapy Response After Nucleos(t)ide Analogue Withdrawal in Patients With Chronic Hepatitis B: An International, Multicenter, Multiethnic Cohort (RETRACT-B Study) [J]. Gastroenterology, 2021.

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