震惊！！解密感染新冠病毒竟会引起玻尿酸填充部位的迟发性炎症反应？？

自从新冠肺炎（COVID-19）爆发以来，两年多的时间里，全球累计确诊人数节节攀升，尽管各国在推进疫苗的研发和接种工作，但如何能彻底消灭新冠肺炎在短时间内仍然是一个棘手的问题。

图片来自giphy

1月18日，2022年世界经济论坛视频会议期间举行了有关疫苗公平问题的边会。会上，世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安发言表示: 人们可能永远也无法消灭新冠病毒，这种病毒或将最终成为生态系统的一部分。

（全球确诊新冠肺炎人数，图片来源Bing）

美国皮肤科医生Gilly Munavalli发现感染新冠的病人在暴露于新冠病毒COVID-19刺突蛋白后，会引起皮下玻尿酸填充物的迟发型炎症反应（delayed inflammatory reactions, 后文简称DIR）[1]。

 下面小编来带大家进一步看看这一文章的具体内容。

可注射的透明质酸（HA）真皮填充物在面部年轻化美容医学中非常普遍。

HA填料交联中的结构修饰增强了产品对酶分解的抵抗能力，从而增加了注射产品的寿命，然而，也导致了DIR的上升。从概念上讲，HA填充物可以被看作是一种持久的种植体，在某些面部解剖区域，如颊侧、中脸和泪沟，在真皮、皮下组织和骨膜上的不同水平上，可以持续2-5年或更长时间。由于寿命较长，皮肤内HA填充物的延迟炎症反应(DIR)已有很多报道。

HA作为一种真皮填充剂在临床上迟发型炎症反应可表现为水肿、症状性红斑丘疹和结节。对HA填料的延迟反应的作用机制尚不清楚，可能是多因素的性质。

新冠病毒的1273氨基酸长刺突蛋白靶向血管紧张素转换酶2 (angiotensin转换2,ACE2)，用于锚定和细胞内入。

在COVID-19相关病例中， HA填充物的DIR可能的作用机制是通过结合和阻断血管紧张素2转换酶受体(angiotensin 2转换酶受体，ACE2)。ACE2是SARS-CoV-2病毒刺突蛋白靶向的的目标，病毒通过结合该蛋白进入细胞。刺突蛋白与真皮ACE2受体的相互作用有利于促进炎症，通过局部区域的TH1级联反应，促进CD8+T细胞介导的早期肉芽肿的反应，特别是之前就残留在填充物颗粒周围形成肉芽肿。

患者1是一位50岁的白人女性，她接受了两种不同粒径的HA填充剂，采用4-丁二醇二缩水甘油醚交联，在治疗过程中注入脸颊、嘴唇和泪沟等部位。

2020年8月7日，患者在最后一次注射HA填充剂15天后，出现喉咙痛和轻度咳嗽3天，无发热症状，经鼻拭子PCR检测COVID-19阳性。两周后，患者发现嘴唇有像晒伤一样灼烧感，嘴唇和脸颊有明显肿胀和泪沟出现。

Figure1，左图对应治疗前，右图对应治疗后

她于2020年9月22日到我们诊所就诊。检查发现右脸颊红肿硬化，有牵线木偶样结节。超声检查显示右侧颊部真皮/皮下可见边界清楚、透亮的异物，位于皮肤表面约1cm处。在双侧超声引导下，右颊注射0.6 cc重组透明质酸酶(Hylenex)，左颊注射0.3 cc Hylenex。3天后患者出现右脸颊持续水肿和红斑，并额外注射0.2毫升Hylenex。一周后，红斑、水肿和压痛均有所改善然而，患者反应眼下泪沟部位仍有间歇性水肿发生。

患者2 是一名51岁的白人女性，18个月中，分别在注射在耳垂、鼻唇沟、泪沟，面中部，上/下嘴唇注射了总共大约4 ccs的填充物。在最后一次面中和嘴唇填充注射5周后，她加入了COVID-19研究疫苗(mRNA-1273) Moderna III期临床试验。作为受试者被随机分配为实验组/对照组，并接受2次肌肉注射(IM)（注射内容物为2 × 100µg的mRNA1273或者是2次安慰剂生理盐水）。

她于2020年8月4日接受了第一次盲法IM注射，并清楚地记得接受注射了一种粘稠的注射，导致立即注射部位的疼痛和刺激。她在注射后24-48小时内出现局部手臂疼痛，疼痛随时间逐渐减轻。8天后，她因面部水肿、红斑、眶周区域和颊侧压痛而就诊于整形外科。病情不断发展为肿胀，疼痛性硬化斑块和结节。

医院为该患者做了头部CT扫描，结果发现右下眶/眼睑有轻度软组织肿胀，无可引流的液体收集。

患者“自拍”展示颜面部的水中和炎症。

连续注射透明质酸酶和口服强的松后的渐进式改善

在后续的治疗过程中，该病人接受了注射透明质酸酶、口服糖皮质激素、口服抗菌素、病灶内注射5-氟尿嘧啶等一系列治疗（见下表1）。

经过两周的治疗后，患处肿胀明显减轻，仅在嘴唇/脸颊处残留可触及结节，补注射1cc 重组透明质酸酶（Hylenex）。六周后，患者下唇/连合处几乎摸不到的无压痛结节，患者主动要求推迟了进一步治疗。

患者3是一名36岁的健康女性，在注射Moderna COVID-19疫苗后出现双侧眶下口周水肿并不断恶化。患者曾于2019年11月在双侧泪沟部位接受Juvederm®Voluma™(Allergan, Irvine CA)填充注射，并在上、下唇接受1cc Juvederm®Ultra (Allergan, Irvine CA)。患者在过去曾接受过填充物注射，但在注射后接种疫苗(流感和乙型肝炎)或病毒性疾病后没有任何反应。患者自述无血管性水肿史，过去否认COVID检测呈阳性。

她于2021年5月1日接受了第一剂Moderna疫苗。在接下来的12小时内，她开始出现全身性肌痛和101.6华氏度的发热的症状。此时患者自行服用对乙酰氨基酚500 mg用于对症治疗，次日早晨发烧消退。此外，患者注意到右侧泪沟填充部位压痛加重。次日，患者单侧眶下水肿加重，口腔周水肿开始发展（Fig.8）。患者自述在接种后48小时，眶下肿胀和口周血管性水肿达到高峰，使得她无法睁开右眼。

患者为43岁白人女性，平素身体健康，于两年半前植入泪沟填充物。她没有血管性水肿或季节性过敏史。她于2021年12月19日接受了辉瑞公司的第一剂疫苗，只有轻微的手臂注射部位疼痛，持续2天。第二次疫苗接种于2021年1月7日，再次出现轻微的手臂注射部位疼痛，并于2021年1月8日下午消失。24小时后，她发现右眼下面有轻度压痛，几小时后发现左眼下面肿胀。次日开始自行使用甲基强的松龙，24小时后发现双侧泪沟肿胀明显改善(Fig，9a, b, c)。

某些诱因可能与DIRs的发生有关，比如病毒感染、活动性鼻窦炎、低质量产品、不同产品的组合、不当的注射技术以及注射前后牙科手术的不当操作不。

需要强调的是：DIR可以发生在不同的注射部位，主要是真皮和皮下，其中脂肪组织是最常见的发生部位。基于以上详细的病案分析，我们有理由认为上述4例病例中涉及的HA填充物的DIR，是暴露于COVID-19刺突蛋白所触发的。

[1] Munavalli GG, Guthridge R, Knutsen-Larson S,Brodsky A, Matthew E, Landau M. "COVID-19/SARS-CoV-2 virus spikeprotein-related delayed inflammatory reaction to hyaluronic acid dermalfillers: a challenging clinical conundrum in diagnosis and treatment".Arch Dermatol Res. 2022;314(1):1-15. doi:10.1007/s00403-021-02190-6