GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者心/肾的保护作用

N Engl J Med 2021;385:896-907.

DOI: 10.1056/NEJMoa2108269.

背景

糖尿病患者心血管事件发生率是无糖尿病者的三倍，不良肾脏事件的发生率也明显增高

四种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已被证明可以降低2型糖尿病患者发生心血管不良事件的风险

Efpeglenatide 是一种新型 GLP-1 受体激动剂，每周皮下注射给药，已显示可降低葡萄糖水平而不会引起低血糖

概述

为一项涉及28个国家的344个地区的随机、对照试验

旨在研究2型糖尿病中应用Efpeglenatide对患者心脏及肾脏结局的影响

受试者

入组标准：

患有2型糖尿病

大于18岁合并心血管疾病史 (定义为冠心病、中风或外周动脉疾病），或者男性大于50岁/女性大于 55岁+肾脏疾病（定义为GFR 25.0~59.9ml/min/1.73 m2体表面积）+ 至少一个其他心血管风险因素

排除标准：

胃轻瘫、失控反流、长时间恶心或呕吐、严重视网膜疾病、胰腺炎，或在过去3个月内使用GLP-1受体激动剂或二肽酶4（DPP-4）抑制剂

干预措施

按1:1：1的比例随机分配参与者为三组，分别为：

1）efpeglenatide 2mg/week X 4周+ 4mg/week 直到试验结束（n=1359）

2）efpeglenatide 4mg/week X 4周+ 4mg/week X 4周 + 6mg/week 直到试验结束（n=1358）

3）安慰剂（n=1359）

根据是否使用SGLT2抑制剂，对患者随机化分层

结局评估

主要终点事件：

严重心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE；包括非致命心梗、非致命中风或者由于心血管/未明原因的死亡）

次要终点事件：

扩大的MACE复合结局（包括MACE、冠状动脉血管重建或由于不稳定心绞痛导致的住院）和复合肾脏结局

结果

1

基线资料

2018年5月11日至2019年4月25日期间，共有5732名患者接受了筛查。4076名参与者满足试验入组标准，随访中位数1.81年

参与者的平均年龄为 64.5±8.2 岁；3650 名参与者（89.6%）有心血管疾病史，1287 名参与者（31.6%）的 eGFR 低于 60 ml/min/1.73 m2，888 名（21.8%）同时有心血管疾病和低 eGFR；618 人(15.2%) 在基线时使用 SGLT2 抑制剂

2

主要终点事件

189/2717（7.0%）的 efpeglenatide组患者 vs 125/1359（9.2%）的安慰剂组发生至少一次MACE (3.9 vs. 5.3 events per 100 person-years）， 风险比为 0.73 （P<0.001）

4 mg efpeglenatide组和安慰剂组比较风险比为 0.82；而 6 mg efpeglenatide 组和安慰剂组相比，风险比为 0.63

按照性别、年龄、种族、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、体重指数、eGFR、使用 SGLT2 抑制剂等做亚群分析，显示 efpeglenatide 的心血管益处独立于 SGLT2 抑制剂的使用、二甲双胍的使用和基线 eGFR 之外

3

次要终点事件

和安慰剂组相比，efpeglenatide组的扩大MACE复合事件的发生率显著降低 (hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.65 to 0.96; P = 0.02), 肾脏复合结局发生率也显著降低 (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.57 to 0.79; P<0.001)

不良反应事件

efpeglenatide组的严重胃肠道不良反应发生率高于指安慰剂组（P = 0.009）

相比于安慰剂组，efpeglenatide组的便秘、腹泻、恶心、呕吐或腹胀的百分比更高（P = 0.03）

评价

意义：

在有心血管/肾脏风险的2型糖尿病患者中，每周皮下注射4或6mg efpeglenatide 可以有效减少27% 的MACE 事件风险，32% 的复合肾脏结局事件  

本研究的优势包括：研究对象为高风险人群；包括相当多合并使用SGLT2抑制剂的参与者；受试者的高粘附率和保留率

局限性：

随访期短

出现主要结局事件的参与者低于最初计划（314对330人）

参与人群为合并有心血管或肾脏病的2型糖尿病患者，这限制了结果在低风险的2型糖尿病人群中的推广

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