J Hematol Oncol:详解多发性骨髓瘤免疫逃逸机制

多发性骨髓瘤的特征是浆细胞在骨髓微环境恶性增生，虽然患者在新药治疗下产生了许多针对疾病的适应性免疫应答，预后也改善明显，5年OS率从1996年的32%上升到2020年的54%，但它仍是一种无法治愈的癌症。

越来越多的证据表明，肿瘤内在和外在机制可导致骨髓瘤细胞破坏宿主免疫监视并抵抗当前的治疗策略。骨髓瘤可下调细胞免疫识别的抗原并调节骨髓微环境，促进肿瘤增殖失控和凋亡抵抗，从而进一步阻碍抗肿瘤免疫，肿瘤微环境也是现在研究的热点。

除此之外，在对小分子、免疫靶向抗体、免疫检查点抑制剂或细胞免疫治疗产生初始应答后，骨髓瘤通常会产生额外的耐药性。多种免疫效应细胞显著的功能紊乱作用于抗骨髓瘤免疫，又进一步支持了骨髓瘤发生、进展和耐药性的出现。

因此，如果能确定肿瘤内在和外在耐药机制，则可能指导设计合理的药物组合，防止或克服耐药性，最终提高患者生存率。

基于此目的，美国塞德曼癌症中心（Seidman Cancer Center）的James J. Driscoll教授等总结了多发性骨髓瘤免疫逃逸的各种机制，文章发表于近期的《Journal of Hematology & Oncology》（IF= 17.388）。（本文为基础研究，共9000字，过于诘屈聱牙，远超小编的能力，如有翻译不当敬请谅解并指正）

多发性骨髓瘤固有免疫逃逸机制

触发宿主免疫对于大多数抗骨髓瘤治疗至关重要。MM的特征为免疫监视破坏、抗体生成受损、T和NK细胞区室（compartments）失调、抗原呈递破坏、抑制性表面配体上调和免疫抑制性细胞募集。

免疫编辑

免疫监视是宿主对肿瘤细胞的免疫反应，而免疫逃逸是指肿瘤细胞逃避宿主免疫。MM的免疫逃逸是由免疫系统保护宿主的免疫编辑（Immunoediting）所驱动的，但免疫系统也会给恶性细胞带来进化压力，使其发生免疫原性修饰（immunogenic sculpting），结果是免疫逃逸和疾病进展。

免疫编辑有消除、平衡和逃逸三个阶段。在消除阶段，逃避正常细胞固有凋亡/衰老检查点的转化细胞可被先天和适应性免疫系统的细胞识别并杀死；在平衡阶段，通过获得额外的基因改变而存活下来的肿瘤亚克隆开始扩增，但总体肿瘤净生长主要被适应性免疫所阻止，随着时间的推移，对发育中的肿瘤施加的进化压力却促进了肿瘤亚克隆的选择和扩增；在最后的逃逸阶段，肿瘤生长不再受到宿主免疫的限制，出现临床明显的疾病，从而证实肿瘤亚克隆的存在。可以理解为，虽然免疫系统能够识别和杀伤MM细胞以限制肿瘤生长，但相同机制也促进了恶性亚克隆的出现。

抗原性丧失

免疫监视依赖于肿瘤抗原的识别，但在MM中却可观察到肿瘤抗原性（antigenicity）的丧失，肿瘤抗原性的缺乏或丧失是免疫逃逸和对T细胞免疫治疗抵抗的关键机制。

在骨髓肿瘤发生过程中，是肿瘤相关基因和蛋白产物的异常表达最初促进了细胞免疫反应，而肿瘤抗原或主要组织相容性复合体(MHC)的表达减少或缺陷，以及抗原处理和提呈的缺陷，则有助于肿瘤细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。

通过MHC I类分子下调或肿瘤相关抗原表位的变化导致的抗原性丧失，可影响细胞系中的CTL应答。CD38在骨髓瘤细胞中的高、均匀表达及其在细胞信号传导中的作用表明，CD38是骨髓瘤患者的可靠治疗靶点。γ-氨基丁酸受体相关蛋白(GABARAP)的功能丧失也是对硼替佐米诱导的细胞死亡耐药的肿瘤内在机制。MM患者B细胞功能抑制性免疫检查点CD85j（白细胞免疫球蛋白样受体B1，LILRB1）水平明显降低，CD85j水平降低与MM患者表型异常浆细胞相关。

在MGUS患者中可检测到CD85j表达下降，提示CD85j缺失是免疫逃逸的早期事件。CD85j过表达的MM细胞的基因表达谱显示，一组下调基因在MM发病机制中具有关键功能，而CD85j过表达则增加了对T细胞和NK细胞介导杀伤的易感性。

此外，MM细胞上抑制性免疫检查点的下调也是与骨髓瘤发病相关的免疫逃逸机制。

抗原加工和呈递的改变

免疫逃避（Immune evasion）是癌症的标志，而MM细胞可采用多种策略下调MHC I类分子表达，损害CTL识别肿瘤细胞的能力（图1)。

抗原呈递受损是癌细胞利用较多的免疫逃避机制，其中任何一种成分的功能缺陷都会影响肽的产生、抗原呈递及其被CD8+ T细胞受体(TCR)识别。MM患者存在I类抗原提呈的破坏和抗原处理关键因素表达的改变，从而改变了肽抗原的储备库（repertoire）。来自MM患者BM的恶性浆细胞表达抗原加工机制(antigen processing machinery,APM，即蛋白分子监督组成性和免疫蛋白酶体亚基和TAP1/TAP2转运体) 和HLA I类分子均降低，但MM中β-2微球蛋白却增加。APM的变化与修饰的肽库（repertoire）相关，以减少肿瘤相关抗原(TAA)的呈递以及CD8+ T细胞的细胞毒。

MHC HLA I类抗原的加工是通过组成性蛋白酶体以及免疫蛋白酶体的蛋白质降解完成的。TAA起源于细胞蛋白降解为短肽，短肽被胞质中一种特殊形式的蛋白酶体裂解，称为免疫蛋白酶体。蛋白酶体生成的肽被转运至ER，并与HLA I类重链结合。IFN-γ触发至少5个免疫蛋白酶体亚基表达的转录增加，这些亚基可协同形成免疫蛋白酶体（图2)。新的催化亚单位（β1i、β2i和β5i）可掺入20S蛋白酶体中，从而改变蛋白酶体的催化特异性。

基因改变降低免疫力

MM的特征是遗传复杂性和其他常见事件（如超二倍体、免疫球蛋白重链易位和13q缺失），从而具有早期克隆优势。基因组的演变模式证实，亚克隆可根据其环境不同而区别性增殖，在明显恶性肿瘤之前，MGUS患者的PC中已经存在MM细胞的基因组变化，并且MGUS病变的免疫识别与进展风险降低相关。

已证明MM肿瘤内的基因组改变与细胞治疗的敏感性降低相关。6号染色体纯合子缺失可导致BCMA(TNFRSF17)缺失，表明该突变可能在CAR-T耐药中发挥作用。使用全基因组测序(WGS)，未暴露于BCMA CAR-T细胞的患者的BCMA杂合损失表明，基线时TNFRSF17缺失是免疫治疗后BCMA耐药的风险因素。对BCMA CAR-T初始反应但后来复发并耐药的患者中，发现了一个拷贝缺失和另一个拷贝BCMA功能丧失的双等位基因突变，这是其化疗耐药机制；此外接受BCMA靶向双特异性抗体治疗的患者中也报告了BCMA损失。编码免疫靶标的基因改变，可能作为临床观察到的治疗耐药的生物标志物。

靶向BCMA的CAR-T细胞在复发性MM患者中产生了深度缓解，但大多数缓解并不持久。Maity等人报道，激活诱导细胞死亡的BCL2L1阻断不仅可增强BCMA靶向CAR-T细胞的活力和增殖，而且还减少了其功能性耗竭，该发现为优化CAR-T细胞和防止T细胞耗竭提供了一种新的策略。

治疗过程中MM的进展是由肿瘤与周围免疫微环境之间复杂的相互作用驱动的。Coffey等人比较了接受来那度胺维持治疗的MM患者与失去或无法达到微小残留病(MRD)阴性的患者的细胞和体液免疫，发现未维持MRD阴性的患者在基线和来那度胺维持治疗期间存在免疫失调，而达到和持续MRD阴性的患者显示免疫微环境逐渐正常化。大剂量美法仑（HDM）-ASCT可转化为细胞和体液免疫抑制，并与MM复发的动力学相关。免疫微环境的组成与HDM-ASCT对宿主免疫的影响无关，它因缓解深度而异。

免疫检查点抑制剂

骨髓瘤细胞可通过异常表达细胞表面抗原来逃避免疫监视，这与正常浆细胞完全不同。相对于MGUS或健康患者的浆细胞，MM患者肿瘤细胞的免疫检查点受体程序性细胞死亡受体配体(PD-L1)表达增加（表1）。PD-L1表达增加与CTL介导的肿瘤溶解减少相关，而PD-L1水平升高可增强调节性T细胞(Tregs)并进一步促进免疫逃逸。

MM细胞表达高水平的可诱导T细胞共刺激配体(ICOSL)和CD86，两者均可增加T细胞产生抑制性白细胞介素(IL)10。尽管MM细胞表达CD138，但仍有大量克隆性CD138细胞表达高水平的胚胎标志物SOX2，而识别SOX2的T细胞在MM中缺乏但在MGUS患者中可检测到。CD28表达增加后，可通过与CD80/CD86共刺激分子以及增加的IL-6产物相互作用，具有促生存作用。

分泌免疫调节分子

MM细胞可表达MHC I类分子的链相关多肽A(MICA)和MICB(MICB)，它们是激活NK和T细胞上存在的NK 2D组(NKG2D)受体的配体，可溶性MICA从MM细胞中脱落并下调NK细胞上的NKG2D。由于可溶性NKG2D配体与不良预后相关，针对NKG2D通路已成为一种可行的策略。

外泌体

外泌体是细胞释放的胞外囊泡(Extracellular vesicles，EVs)的一类，可以调节免疫系统。EV具有异质性，在肿瘤微环境（TME）中大量存在并表现出免疫抑制活性。肿瘤相关外泌体可通过影响免疫激活、抗原表达和免疫监视促进肿瘤生长，而TME内的外泌体可以直接抑制T细胞活化，驱动单核细胞向髓源性抑制细胞(MDSCs)分化，然后刺激Tregs并抑制T细胞活化。肿瘤来源的外泌体也可促进M2样巨噬细胞极化以增强肿瘤进展。MM来源的外泌体的miRNA-135b可加速缺氧诱导因子(HIF)-1转录活性。外泌体还可上调MDSCs内一氧化氮合酶以增强免疫抑制。

TGF‑β信号

转化生长因子-β(TGF-β)在免疫耐受的建立中起着必不可少的作用，在炎症反应中具有促炎作用，TGF-β还可导致MM进展、耐药性的出现和溶骨性骨病的进展。

TGF-β可诱导Foxp3阳性调节性T细胞(iTregs)以及产生致病性IL-17的Th17细胞。Vactosertib(TEW-7197)是一种TGF-βi型受体(TGF-βRI)激酶抑制剂，在免疫功能正常小鼠中，Vactosertib可抑制骨髓瘤生存、降低骨吸收并调节TME。Vactosertib联合泊马度胺的疗效(PFS-6，80%)大于泊马度胺单药(PFS-6，20%)或泊马度胺联合皮质类固醇(PFS-6：40%)。

癌细胞死亡时释放的TAA由树突细胞(DC)处理和呈递，以启动和激活效应T细胞尤其是CTL。然后活化的肿瘤特异性CTL迁移并浸润肿瘤床，以识别结合在MHC I类分子上的TAA，导致T细胞介导的细胞毒性。虽然肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在与预后改善相关，但TIL也可能对TME内的肿瘤源性信号无活性。MHC-I分子的β2m突变可能导致MHC-I表达缺失。参与TAA呈递的蛋白酶体组分和MHC复合物的下调可能限制抗肿瘤免疫。

多发性骨髓瘤非固有免疫逃逸机制

MM中的B细胞功能障碍表现为免疫不全麻痹、低丙球蛋白血症和感染易感性增加。抗原呈递树突细胞辅助的抗肿瘤免疫效应因子可介导健康骨髓对肿瘤的保护性免疫应答，然而，在MM中，肿瘤细胞会产生免疫抑制性TME，增加肿瘤抑制性细胞的数量，例如Tregs、MDSCs，并减少CTL，导致体液和细胞毒性免疫下降。

T细胞

TME中有效激活的免疫活性T细胞是免疫系统成功破坏肿瘤细胞所必需的，但在MM中存在T细胞活性和组织分布方面的缺陷，而在MM和MGUS患者也存在T细胞功能的数量和功能性损伤。此外MM患者中还存在T细胞多样性的严重缺陷，T细胞亚群经常发生异常，据报告，相对于健康人，MM患者的CD4/CD8比值显著降低。CD4+ T细胞减少与PFS和OS缩短相关。虽然肿瘤部位内CD8+ 效应细胞的百分比增加，但由于抗原暴露时间延长，导致细胞功能性耗竭，表现为抑制性受体表达增加。研究还表明，T细胞除了耗竭外，还可能表现出衰老表型。TME内的可溶性因子也可导致T细胞活性缺陷。MM患者存在外周血(PB)T细胞IFN-γ生成和肿瘤识别减少，体内抗肿瘤活性缺陷，患者血清中IFN-γ水平降低和IL-4水平升高表明向Th2极化转变。骨髓瘤TME中产生的IL-6可降低Th1反应，而MM患者PB中有Th1/Th2比值升高和产生高IFN-γ的T细胞的报道。

MM患者PB中CD4+ CD25+ Treg细胞群会增加，而CD4+ CD25+ 细胞中转录因子Foxp3的过度表达与免疫抑制活性相关。来自MM患者的Treg可有效抑制抗原呈递细胞(APC)以及T细胞增殖，而Treg增加的MM患者与至疾病进展时间缩短和生存期缩短相关。与健康人相比，MM患者的Treg细胞表达的TGF-β和IL-10量增加，表明其抑制性更强。Tregs还会分泌颗粒酶B，杀死CTL、B细胞和NK细胞。Tregs通过上调吲哚胺双加氧酶(IDO)和通过存在于DC上的CTLA-4和淋巴细胞活化基因(LAG)-3配体的相互作用抑制树突细胞功能。尽管MM中的IL-6可增加Treg频率，但哪些MM细胞诱导Tregs的机制知之甚少。Tregs可降低talquetamab治疗后的临床反应，talquetamab是一种针对G蛋白偶联受体GPRCD5D的双特异性mAb(BCMA)，Tregs机制上是通过降低T细胞活性和减少促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-2的生成，减少talquetamab诱导的MM细胞裂解。

炎性Th17细胞可分泌IL-17和IL-22，并在IL-6、IL-1、IL-21和IL-23下分化，表达转录因子RAR相关孤儿受体γT(RORγT)。IL-17通过IL-17受体以及与BM基质细胞(BMSC)的粘附促进骨髓瘤生长和克隆形成。Th17细胞在发育过程中依赖于IL-6和TGF-β水平，与Tregs具有相互作用。

相对于健康人，MM患者PB中表达CD86和HLA-G的T细胞会增加。T细胞可在胞啃(trogocytosis)过程中获得肿瘤来源的新抗原，胞啃是一个单向的TCR和HLA非依赖性过程，可导致免疫表型新的Tregs。HLA-G+ 和CD86+ T细胞具有免疫抑制作用，而胞啃可对检查点抑制剂治疗产生不利影响。

NK细胞

NK细胞通过释放含有颗粒酶和穿孔素的溶解颗粒杀死MM细胞，还可识别下调MHC I受体并表达高水平MICA的骨髓瘤细胞。NK细胞在体外也通过IFN-γ降低MM增殖，IFN-γ缺陷小鼠在注射MM细胞时表现出存活率降低。

MGUS和MM患者的PB NK细胞数量增加，而晚期MM患者PB中NK细胞数量少于MGUS患者。并且TME中的NK细胞会表现出耗竭表型，其特征为NK细胞活化受体下调和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)上调。骨髓中NK2GD、自然细胞毒性受体(NCRs)和DNA辅助分子-1(DNAM-1，CD226)减少，而PB和BM中的活化受体2B4均减少。活化受体低表达会降低NK细胞的细胞毒性，并减少浆细胞杀伤，即使HLA I类分子表达减少。在MM中，浆细胞表达的配体（用来辅助NK细胞识别）也会减少。而在MGUS向MM转变过程中，结合NK细胞受体的应激诱导配体MICA的表达同样会减少。此外，NKP30受体识别的配体表达也会减少，以阻止骨髓瘤细胞的识别和杀伤。

即使在骨髓瘤早期阶段HLA I类分子表达的也会减少，而在晚期MM患者的胸腔积液中可观察到高水平的HLA I类分子表达。HLA-E是一种非经典的MHC I类分子，可通过与NKG2A受体相互作用，同时抑制和激活NK细胞功能，在免疫应答中发挥关键作用。在新诊断的初治MM患者中，HLA-E表达与较差的PFS相关。

B调节细胞

免疫抑制性B调节细胞(Bregs)可通过IL-35、TGF-β和IL-10分泌以及抑制分子（如PD-L1）的表达维持免疫耐受。Bregs具有高度异质性，范围跨度从未成熟的CD24hi CD38hi细胞至高度分化的CD38+ CD27hi 浆细胞。通过生成IL-10，Bregs可抑制Th1、Th2和Th17的产生、分化和促炎细胞因子的分泌。Bregs还可诱导Foxp3+ Tregs分化并抑制单个核细胞、巨噬细胞和DC的抗原呈递，并抑制NK细胞的抗骨髓瘤细胞抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。与健康人相比，MM患者中产生免疫抑制性IL-10的Bregs百分比显著增加，而抗CD38单抗达雷妥尤单抗可减少BM中的Bregs数量。

树突状细胞

骨髓瘤细胞会影响树突状细胞（DC）的生成和分化，通过与DC的直接相互作用进行抗原呈递。细胞因子介导的p38/MAPK通路活化可影响骨髓中DC的生成和分化。骨髓瘤患者骨髓中髓源性DC可直接与肿瘤细胞相互作用，下调蛋白酶体亚基，并赋予CD8+ T细胞耐药性。而TME中的DC也可增加CD4+ T细胞中Foxp3的表达，增加表达Foxp3的免疫抑制Treg细胞的增殖。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)

巨噬细胞在TME内大量存在，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在MM存活和增殖中起到主要作用。MM相关巨噬细胞来源于招募到肿瘤中的循环单核细胞的成熟。TAMs是一种异质性群体，分为具有免疫刺激特性的M1（经典巨噬细胞）和具有免疫抑制特性的M2（活化巨噬细胞）。

MM相关巨噬细胞多表现为M2样特性，其细胞毒性有限，抗原呈递减少，血管生成和T细胞抑制增加。MM细胞释放的细胞外囊泡(EV)使募集的单核细胞极化为M2表型。巨噬细胞通过与骨髓瘤细胞、细胞因子和生长因子的直接相互作用，可激活有助于疾病进展和耐药性发展的信号通路，还可与MM细胞相互作用，减少半胱天冬酶依赖性凋亡的活化和裂解（cleavage），并促进化疗耐药。

骨髓瘤相关巨噬细胞还是IL-6、IL-10和IL-1β的主要来源，有助于肿瘤增殖和存活。巨噬细胞是促血管生成VEGF、FGF-2和IL-8的来源，可促进新生血管形成。当给予VEGF和FGF治疗时，来自TME的巨噬细胞会呈现出血管、内皮表型。

髓源性抑制细胞(MDSC)

MDSCs是一群异质性的未成熟骨髓细胞，随着肿瘤进展可在TME中聚集，通过分泌细胞因子和生长因子，免疫抑制固有免疫和适应性免疫，从而促进肿瘤发展。MDSC定义为粒细胞（G-MDSC、CD11b+、CD33+、HLADR-/low、CD14-、Lox1+）或单核细胞（Mo-MDSC、CD11b+、CD33+、HLADR-/low、CD14+）。与健康人群相比，MM患者PB和BM中G-MDSCs和MoMDSCs均会增加，且PB中的MDSC蓄积与疾病活跃性、治疗反应和复发相关。

MDSCs也可表达免疫抑制因子精氨酸酶、一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)，增强CD3连接，抑制T细胞增殖和活化。MDSCs产生的NO和超氧化物会增加TME中T细胞受体的硝化，改变其与MHC分子的结合，损害抗原特异性T细胞反应。MDSCs也可下调T细胞中的CD62L，损害其向肿瘤部位的迁移。MDSCs还诱导Th17分化，促进慢性炎症和血管生成，而IL-17的产生和慢性炎症会促进MDSC募集到肿瘤部位。MDSCs产生的IL-10可诱导Tregs，增强肿瘤部位的免疫抑制。MDSCs还通过过表达PD配体和抑制NK细胞活性，促进免疫逃逸。MDSC和肿瘤相关巨噬细胞之间的相互作用也会促进细胞因子释放，从而促进M2巨噬细胞分化和肿瘤存活。

高密度中性粒细胞

尽管众所周知中性粒细胞是宿主的第一道防线，最近的研究却证实高密度中性粒细胞(HDNs)在MM中具有免疫抑制作用。临床上，中性粒细胞绝对计数(ANC)与淋巴细胞之间的比值已证明可预测血液恶性肿瘤的OS和疾病结局。与健康人群相比，MM患者的中性粒细胞呈现出不同的形态、表型和基因表达模式。HDNs表达高水平精氨酸酶，有助于免疫抑制、减少吞噬作用和减少氧化爆发（oxidative burst），但可被精氨酸酶抑制剂纠正；此外精氨酸酶表达增加也与STAT-1和STAT-3信号转导相关，表明2型细胞因子受体的触发可导致慢性活化中性粒细胞。TME中的中性粒细胞呈进行性自噬和JAK/STAT信号增加，以支持促炎和存活信号。

HDNs还可抑制T细胞增殖和活化，有助于免疫抑制。

肿瘤微环境抑制免疫应答

肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）是一个高度复杂的、不断进化的实体，支持恶性浆细胞和BM环境之间双向、互利的交流（图3)。

TME作为促进肿瘤生长、耐药和损害免疫监视的保护性壁龛（niche），其标志性特征包括免疫和基质细胞、血管和胞外基质。并且TME不仅是沉默的旁观者，还是癌症进展的积极促进者，在MM的TME中，存在造血干细胞、骨髓细胞、T和B淋巴细胞、NK细胞、红细胞、破骨细胞以及（非造血）成骨细胞、基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）和非细胞组分（如胞外基质和细胞因子）、生长因子和细胞成分产生的趋化因子等成分，它们之间非常复杂的相互作用在肿瘤进展和免疫抵抗中起着不可或缺的作用。

MM患者的TME呈IL-6、IL-10和TGF-β升高，从而下调NK细胞受体和配体，导致NK细胞功能性缺陷，呈现CD95- MHC class 1hi和MICA低表型。IL-10还可抑制促炎细胞因子（如TNF-α和IFN-γ）的产生，降低IFN-γ水平，从而进一步导致NK细胞功能障碍；TME中产生的可溶性因子（如前列腺素E2和吲哚胺氢化酶）也可抑制NK细胞毒活性，BM TME中存在的缺氧可进一步导致骨髓瘤中NK细胞应答降低。

MM的TME可严重损害治疗预后，甚至包括免疫治疗：其基质蛋白和BM基质细胞（BMSCs）与MM细胞之间的相互作用会减少免疫监视；NF-κB依赖性骨髓瘤细胞粘附于BMSCs可触发IL-6分泌，从而抑制NK细胞毒性；MM细胞分泌生长因子（如TGF-β和VEGF），可抑制T、NK和DC细胞，促进血管生成和上调IL-6分泌；血管内皮细胞以及基质细胞可通过凋亡机制的失调成分（deregulating components），抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和NK细胞介导的肿瘤杀伤；BM间充质基质细胞(BMMSCs)通过上调抗凋亡蛋白Survivin和Mcl-1，保护MM细胞免受MM反应性CTL及达雷妥尤单抗重定向NK细胞的溶解活性。Holthoff 等也证实了TME对免疫治疗存在负面影响，但认为CAR-T细胞或传统CTL治疗可受益于通过BMMSC相互作用来抑制MM细胞中上调的抗凋亡蛋白。此外，BMMSC介导的MM细胞保护作用并非通过减少颗粒酶B或IFN-γ，而是通过上调抗凋亡机制，因此可被小分子抗凋亡抑制剂FL118完全克服。

BM破骨细胞可分泌增殖诱导配体(APRIL)，上调TGF-β、IL-10和PD-L1水平并增强免疫抑制。APRIL可结合TACI，TACI是Tregs、BMSCs和PCs上表达的肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，可促进Treg活性，APRIL还可通过MM细胞增加对Treg的诱导，以增强Treg介导的T细胞活性抑制。BMSC来源的外泌体可进一步促进MM增殖、迁移和存活，诱导耐药性并影响信号通路。

与正常PC相比，MM细胞上孤儿G蛋白偶联受体（orphan G protein-coupled receptor，GPRC5D）在细胞表面的表达显著更高，这使其成为免疫治疗一个有前景的靶点。双特异性单抗 talquetamab在使用健康供者T细胞时，对于重度预治疗的患者可有效靶向并杀死GPRC5D+ MM细胞（图4)。此外，与BMSC直接接触会损害talquetamab的疗效，而与达雷妥尤单抗或泊马度胺联用可增强talquetamab介导的主要MM细胞溶解。BM内残留的未成熟骨髓瘤细胞会增加肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）、Tregs、记忆B细胞，并降低MM的PFS和OS，且与细胞遗传学、疾病状态和是否移植无关。因此，MRD阴性患者的免疫重建可增加无病生存期，也应考虑作为治疗策略。

克服MM免疫逃逸的策略

CAR-T、CAR-NK细胞、抗体药物偶联物和检查点抑制剂已在临床试验中进行了检测，或正在开发用于治疗MM（图4）。

BiTE疗法是一种免疫疗法，通过将肿瘤细胞置于T细胞附近，可连续杀死肿瘤细胞而发挥作用。抗CD19 X抗CD3药物blinatumomab(Blincyto) （图4）CTX8573是首个、普通轻链NKp30 x BCMA双特异性抗体，可靶向于BCMA+ 浆细胞，通过NKp30以及活化受体CD16a与完整的Fc结合，强效募集并活化固有细胞；与仅结合CD16a的单抗相比，NKp30双特异性平台可使ADCC效力增加100倍以上，并可在CD16a下调的情况下维持活性（图4）。

双特异性单抗包括双亲和的再靶向蛋白（dual-affinity retargeting proteins）（图4)；重组双特异性蛋白已被改造为同时结合至少两种不同的抗原，而CAR通过将自体CTL重定向到细胞表面肿瘤抗原，促进T细胞和NK细胞介导的杀伤恶性肿瘤细胞。重要的是，BiTE和CAR-T方法不依赖于内源性TCR特异性，也不依赖于骨髓瘤细胞上的MHC特异性。

最近的临床研究受益于更有效的免疫治疗药物和治疗策略，并产生改善的结局，但大多数癌症免疫治疗的疗效仍不足。一种常出现的情况是，治疗性操作最初导致可测量的抗骨髓瘤临床缓解，但最终未能改善OS。目前已开发出能够缓解免疫抑制（例如IMiD和免疫检查点抑制剂）的免疫治疗药物（如CAR-T细胞、BiTE等），它们以mAb的形式靶向于高选择性抗原，刺激免疫细胞选择性杀死恶性肿瘤细胞。

通过在体外或体内负载树突细胞肿瘤抗原、肽或DNA疫苗或TLR激动剂来增强启动阶段（priming phase）的策略正在开发中。恢复或强制MM细胞本身的抗原呈递代表了一种替代基于DC的疗法，以增强启动；肿瘤细胞在BM中比DC数量更多，可以直接呈递自身的内源性抗原，而不需要DC的交叉呈递。肿瘤通过脱落MHC I类链相关蛋白A和B(MICA/B)来逃避免疫监视，而MICA/B可作为NK和T细胞上的活化受体NKG2D的配体发挥作用。脱落还可降低MM细胞上的MICA/B水平，掩盖NKG2D受体并损害肿瘤识别。肿瘤来源的可溶性NKG2D配体与PD1/PD-L1阻断治疗的临床反应较差相关，而SYB-010是一种首创的、免疫刺激mAb，可靶向肿瘤释放的可溶性MICA/B(sMIC)（图4)。

在B细胞ALL中，10-20%的患者对CD19 CAR-T细胞治疗原发耐药，全基因组功能丧失筛查发现，ALL中死亡受体信号传导受损可导致疾病快速进展。该效应是由T细胞细胞毒性的固有耐药性所介导，导致抗原持续存在并被CAR-T细胞缺陷放大。研究证实死亡受体基因表达减少与较差的OS和T细胞健康度降低相关。

总结

尽管治疗取得了很大进展，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。残留疾病持续存在并与宿主免疫达到平衡，从而会导致持续缓解或疾病复发。在这种平衡过程中，化疗、免疫佐剂和治疗诱导缓解的后果（如促炎性细胞因子），会使平衡向任一方向移动。因此，新疗法必须平衡免疫增强作用，同时将副作用降至最低。IMiD、PI、mAb、检查点抑制剂、NK和基于T细胞的治疗有可能逆转免疫抑制并恢复有效的免疫监视。

由于MM的病理学包括肿瘤细胞和TME之间的关键相互作用，靶向于其相互作用应该提供临床获益。迄今为止，大多数研究是在RRMM中进行的，但尚不清楚患者是否会从疾病早期阶段的策略中获益。应增强肿瘤免疫相关知识，有助于设计改善OS的策略。

参考文献

Muthulekha Swamydas,Elena V Murphy,James J Ignatz-Hoover,et al.Deciphering mechanisms of immune escape to inform immunotherapeutic strategies in multiple myeloma.J Hematol Oncol.2022 Feb 16;15(1):17.doi: 10.1186/s13045-022-01234-2