欧洲血液和骨髓移植学会:1995-2019接受自体移植NDMM的变化趋势

多发性骨髓瘤是一种无法治愈的疾病，但患者的生存期却得到持续改善，从20世纪90年代中叶的OS 3年到21世纪前期的5年，直至近期3期研究中的8年。这种改善的原因之一是自体干细胞移植(ASCT)在新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)中得到越来越多的应用，当然也包括蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)和单克隆抗体(MoAb)等在内的新型药物的出现，从而增加了患者的治疗选择并加深了缓解，虽然关于每种药物对改善结局的相对贡献仍存在争议。（小编这里想到一个问题，也是一位老师曾经提过的：新药的问世提高了NDMM缓解深度，那么它到底是提高了ASCT的可及性，还是降低了ASCT的需求？）

为了评估ASCT的趋势，包括患者选择、诱导方案的选择、缓解深度和生存期，来自欧洲的二十多位专家对1995-2019年间在欧洲血液和骨髓移植学会（European Society for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）中心接受首次ASCT治疗的所有NDMM患者进行了回顾性分析，现分享如下：

首先简单介绍一下EBMT，它是成立于1974年的非营利组织，登记、研究、收集了组织内所有适应症的造血细胞移植数据。EBMT在70多个国家有5 000多名成员，这些成员活跃在造血干细胞移植领域。所有EBMT成员中心均以标准化采集表收集数据，并发送至荷兰莱登的EBMT办公室，安全的存储在莱顿大学医学中心的SQL服务器数据库中。

研究结果

作者按时间范围分为5个周期：(1)1995-1999年、(2)2000-2004年、(3)2005-2009年、(4)2010-2014年和(5)2015-2019年，共分析了54个国家、575个医疗中心的117711例接受ASCT的NDMM患者。

整体来看，移植患者从1995-1999年的8032例增加到2015-2019年的37743例。备注:自2001年以来，EBMT附属中心的数量没有显著增加,因此，移植数据的增加反映了移植患者的增加，而非仅仅报告的增加。

男性和女性患者的比例一致，男性占58%，女性占42%；研究期间，移植时患者的中位年龄从55岁增加至61岁；移植时年龄> 65岁的患者比例，从1995-1999年的7%增加至2015-2019年的30%；1995-1999年间，IgG、IgA、LC和其他MM亚型（例如寡分泌型或非分泌型）分别占病例的58%、21%、16%和5%，而2015-2019年的相应比例分别为52%、18%、27%和3%；从诊断至ASCT的间隔月数也有小幅减少：(1)8.0、(2)7.6、(3)7.4、(4)7.4和(5)7.2个月。

患者人口统计学资料和临床特征详见表1。

每年进行的移植次数见图1A，移植患者中> 65岁患者比例如图1B

诱导方案

17164例(14.6%)的诱导方案数据中可用。研究期间，VAD（长春新碱、多柔比星和地塞米松）化疗诱导的使用率从80.4%骤降至1.6%。2010-2014年，CTD占15.6%，2015-2019年则降至7.6%。2005-2009年首次使用含硼替佐米治疗方案VD，从2010年开始变得更加普遍。2014-2019年分别有24.3%、45%和8.3%的患者使用VCD、VTD和VRD。

2015-2019年期间，由硼替佐米联合环磷酰胺或IMiD（VCD、VTD和VRD）组成的三联方案占比高达77.6%。

诱导治疗方案详情见表2。

诱导治疗方案随时间的变化见图2A。

干细胞动员

21281例(18.1%)的干细胞动员方案数据可用。数据显示，环磷酰胺的使用率从1995-1999年的45.9%稳步增加至2010-2014年的65.1%，而2015-2019年间略有降低（62.8%）。相反，从1995-1999年至2015-2019年，粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 单药的使用率从53.3%降至29.8%；2005-2009年、2010-2014年和2015-2019年，G-CSF和普乐沙福联用的比例分别为1.3%、4.3%和5.8%。

从1995-1999到2005-2009年，采集干细胞中位数从5.1增加至6.6（CD34阳性干细胞×106/kg），并在此后保持稳定；在整个研究期间，输注的中位细胞剂量保持相对恒定(3.8–4.1 × 106/kg)，几乎所有(99%)患者均接受外周血(PB)干细胞。

干细胞动员数据见表3。

动员方案的使用随时间变化见图2B。

采集和输注的干细胞剂量与时间的关系见图3A。

临床结局

在整个研究期间，缓解有所改善， 12个月CR率从1995-1999年的21%上升至2015-2019年的38%，24个月CR率则从22%上升至42%。移植前缓解率的趋势见图3B。

5年PFS从28%增加至31%(p < 0.001)，5年OS则从52%增加至69%(p < 0.001)。5年PFS率和OS率分别见图4A、B以及表4和表5。

校正分析证实了上述结果，图5A、B分别为基于PFS和OS多变量模型的校正生存曲线

死亡原因见表6.

在PFS模型中，多变量分析发现年龄(HR=1.1，95%CI 1.09–1.12)、IgA MM(HR=1.23，95%CI 1.2–1.26)、诊断和移植之间的间隔较长（每年：HR=1.01，95%CI 1–1.01）、Salmon–Durie分期II/III期（IIA：HR=1.14，95%CI 1.1–1.19；IIB：HR=1.35，95%CI 1.25–1.45；IIIA：HR=1.3，95%CI 1.26-1.34；IIIB：HR=1.64，95%CI 1.57-1.71）和λ轻链(HR=1.1，95%CI 1.08-1.12)均与较高的复发/死亡率相关。

PR和< PR患者比CR患者复发或死亡风险更高（分别为HR=1.35，95%CI 1.31-1.39[p < 0.001]和1.77，95%CI 1.67-1.87[p < 0.001]），并且CR患者的结局随着时间的推移而改善（HR/年：0.99，95%CI 0.98–0.99；p < 0.001），而PR和< PR患者的结局却随时间而恶化（HR/年：1.01，95%CI 1.01–1.02；p < 0.001）。

女性(HR=0.9，95%CI 0.88–0.92)和在研究后期接受ASCT(HR 0.99，95%CI 0.98–0.99)与较低的复发/死亡率相关。

同样，在OS模型中，多变量分析也发现年龄(HR=1.21，95%CI 1.18-1.23)、IgA MM(HR=1.35，95%CI 1.3-1.41)、诊断和移植之间的时间间隔较长（每年：HR=1.02，95%CI 1.01-1.02）、Salmon–Durie分期的II/III期（IIA：HR=1.26，95%CI 1.19-1.34；IIB：HR=1.8，95%CI 1.62-2；IIIA：HR=1.58，95%CI 1.5-1.67；IIIB：HR=2.4，95%CI 2.25-2.55）和λ轻链(HR=1.26，95%CI 1.22-1.3)与较高的死亡率相关。

PR和< PR患者比CR患者死亡风险更高（分别为HR=1.26，95%CI 1.2-1.32[p < 0.001]和1.91，95%CI 1.76-2.08[p < 0.001]），同样CR患者的结局随着时间的推移而改善（HR/年：0.96，95%CI 0.96–0.97；p < 0.001），而PR和< PR患者的结局随时间推移而恶化（分别为HR/年：1.01，95%CI 1–1.01[p = 0.034]和1.02，95%CI 1.02–1.03[p < 0.001]）。

女性(HR=0.91，95%CI 0.88-0.94)和研究期间后期接受ASCT(HR 0.96，95%CI 0.96-0.97)与较低的死亡率相关。

PFS和OS的多变量分析见表7。

讨论

ASCT仍然是当前MM治疗模式的核心，一线诱导治疗后进行ASCT高度有效，近三分之一的患者可达到CR，在无维持治疗的情况下，PFS也可达到18-24个月。

近几十年来，在欧洲MM患者中首次ASCT的使用持续增加，且ASCT前的缓解状态会影响结局。本研究也证实，移植前缓解深度与PFS和OS之间存在统计学显著相关性。此外，随着一线治疗方案疗效的提高，ASCT前达到CR或更佳患者的患者比例同样正在增加。

干细胞动员技术的改善也促进了ASCT的进步，例如基于化疗的方法（绝大多数为环磷酰胺和G-CSF）的使用稳步增加，以及普乐沙福的可用，且环磷酰胺和G-CSF联用的PB干细胞采集率高于G-CSF单药。

年龄> 65岁的患者比例也急剧增加，从7%增加至30%。此外，在老年患者中观察到的生存率增加最大，65-69岁患者的TRM为2.1%，> 70岁患者的TRM为2.4%；所有年龄组的移植后2年生存率相似，且年龄最大的亚组中也超过80%。据报道，2008-2011年间，美国和加拿大26%的MM ASCT患者年龄≥65岁；2005-2013年进行的所有移植的2年生存率几乎相同，为84%。

5年OS从1995-1999年间的52%显著增加至2015-2019年间的69%。按年龄（> 65 vs ≤65岁）进行的亚组分析显示，在整个研究期间，高龄和年轻患者之间的差异也缩小了：1995-1999年间> 65岁和≤65岁患者的5年OS分别为41%和53%，而2015-2019年间分别为65%和71%。

随着更有效的治疗如含MoAbs（达雷妥尤单抗、isatuxamab）、PI（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）和IMiD（来那度胺、泊马度胺）四联方案的出现，越来越多的患者可在不接受ASCT的情况下达到CR甚至微小残留病(MRD)阴性缓解。与MRD仍可检测到的CR相比，MRD阴性CR与PFS和OS显著延长相关。这些发现促使一些人质疑继续ASCT是否合理。正在进行的FORTE研究对比了4个周期的KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）诱导、ASCT和另外4个周期的巩固治疗与12个周期的KRd，结果显示ASCT仍可持续获益。在中位随访45个月时，KRd-ASCT组尚未达到中位PFS，而KRd组为53个月，并且ASCT组的MRD阴性率较高，早期复发率较低。鉴于此，作者认为ASCT仍然是适合患者的标准治疗。

当然，MM患者ASCT的最佳时机仍是一个有争议的话题。一线移植相较于复发时的延迟移植，部分情况下有PFS获益但无OS获益。在目前PI和IMiD的高效诱导方案背景下，很多研究仍认为移植有PFS优势。也有人认为延迟ASCT是一个合理的选择。然而，真实世界数据显示，尽管95%的MM患者接受一线治疗，但接受二线和三线或以上治疗的患者比例会分别迅速降至61%和38%，由于所有MM患者最终均将进展，这相当大比例的患者可能不再有机会接受治疗。本研究看来，从1995-1999到2015-2019，从诊断到移植的时间间隔略微缩短了，从8个月到7.2个月。

ASCT未来的作用，可能将是在免疫治疗的背景下重置MM中的免疫微环境，从而有利于T细胞靶向治疗，如CAR-T细胞和抗体治疗。有研究证实高危NDMM患者中进行串联ASCT后CAR-T细胞的总缓解率为100%，短期随访毒性可耐受。

即使在新型诱导治疗方案时代，目前ASCT仍然是MM一线治疗的关键，即使特定患者OS无获益，ASCT也可带来PFS的获益。随着诱导治疗缓解的加深以及支持治疗的发展，MM患者的真实世界结局将会继续改善。

参考文献

Dawn Swan,Patrick J Hayden,Dirk-Jan Eikema,et al.Trends in autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: Changing demographics and outcomes in European Society for Blood and Marrow Transplantation centres from 1995 to 2019.Br J Haematol.2022 Feb 15.doi: 10.1111/bjh.18025

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