饱腹感从何而来？王凱亮/卞兆祥团队发现肥胖治疗新靶点

来源 | 小柯生命

在全世界范围内，肥胖已经成为了一个主要公共健康问题，影响着不同年龄段的人。据世界卫生组织 （WHO） 统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。

实际上，肥胖的人不仅生活不便、运动能力下降，还更易患代谢性疾病和心脑血管疾病，此外，许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。

解决肥胖问题的最有效方法是减少食物摄入，但肥胖症患者由于失去饱腹感而难以调节饮食习惯。发现一个专门控制体重的因素，并研究它如何调节进食后的饱腹感，对于开发治疗肥胖症的手段至关重要。

2022年2月17日，香港浸会大学助理教授 王凱亮 博士和香港浸会大学曾肇添中医药临床研究讲座教授 卞兆祥 教授领导的研究团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：

该研究揭示了一种名为膜1型基质金属蛋白酶 （MT1-MMP） 的蛋白水解酶调控大脑对脂肪饮食发出饱腹感信号的机制， 为肥胖及其相关疾病的创新药物开发提供了一个革命性的新策略。

研究团队通过给小鼠喂食富含脂肪 （45%） 的饮食，模拟人类的超重状况，建立了肥胖症的小鼠模型。肥胖小鼠显示MT1-MMP在后区 （Area Postrema） 和孤道核 （Nucleus of the Solitary Tract） 中的活性增加，这些脑区参与食欲和体重调节。

研究团队进一步发现，MT1-MMP从大脑神经元表面剪断被称为GFRAL的饱足激素GDF15受体，阻止GDF15与其结合，这反过来又使神经元免受GDF15发出的抑制食欲的饱足信号影响。这些发现表明，肥胖小鼠大脑中MT1-MMP活性的增加可能是引起肥胖情况下体重持续增加的一个危险因素。

为了探索以MT1-MMP为靶点治疗肥胖症的潜力，他们采取了基因和药物干预来抑制体内MT1-MMP的活性。他们发现，在饱腹感神经元中靶向敲除MT1-MMP的转基因小鼠模型对高脂肪饮食引起的肥胖症有抵抗力。同样，通过使用特异性中和抗体对MT1-MMP进行药物干预，在各种肥胖小鼠模型 （包括高脂饮食诱导的肥胖小鼠和自发性肥胖小鼠） 中，包括食物摄入量、葡萄糖耐量和体重在内的代谢参数均得到明显改善。

研究团队认为，这些发现为肥胖及其相关疾病的创新药物开发提供了一个革命性的新策略。

研究团队包括香港大学生物医学科学学院的周中军教授、香港中文大学生物医学科学学院的叶栢勤博士、美国休斯顿得克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所的葛昕博士和芬兰赫尔辛基大学生物技术研究所的Mart Saarma教授。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00529-5

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