【衡道丨笔记】「三甲病理现场」课程学习笔记（二十六）：2021ASCO黑色素瘤辅助及新辅助治疗最新进展

「白求恩·肿瘤病理学社」项目之「三甲病理现场」，旨在促进国内相关疾病病理诊断的规范化、增强相关分子检测意识，提高诊断水平。

第十七场直播会议中空军军医大学西京医院王筱雯教授的分享主题是《  2021ASCO黑色素瘤辅助及新辅助治疗最新进展  》，本文特邀李佳峰老师为大家带来配套学习笔记。

2021ASCO黑色素瘤辅助及新辅助治疗最新进展

黑色素瘤辅助治疗

研究表明，在无干预的情况下，将近一半已切除的BRAF突变III期黑色素瘤患者会在1年内复发。基于AJCC第8版分期标准，III期患者预后差，需要辅助治疗降低复发风险，延长生存。

大剂量干扰素（HDI）和伊匹单抗（Ipilumumab，lpi）是获批FDA黑色素瘤辅助治疗适应症的2个临床研究。研究发现黑色素瘤术后辅助治疗HDI和Ipi有RFS和OS获益，但在黑色素瘤III期术后，辅助治疗Ipi较HDI没有RFS和OS获益。

2021 ASCO S1404研究

2021年ASCO在辅助治疗方案的更新SWOG1404研究：Pembro对比当时的标准辅助治疗方案更新的结论：

1. 相较于HDI和Ipi，1年的Pembro能够改善患者RFS，但无法改善OS（可能与后续选择了有效的治疗方案有关）。

2. PD-L1阳性患者不能获得OS获益，BRAF突变阳性患者不能获得RFS和OS获益。

3. Pembro、HDI和Ipi的安全性结果与先前报道的一致。

图1 Pembro组较标准治疗组能提高RFS但不能提高OS获益

2021ASCO COMBI-APlus研究

2021年ASCO更新的另一个辅助治疗方案是COMBI-APlus研究：应用达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的患者，其发热相关结局的改善与调整了发热不良事件管理流程相关。

图2 

COMBI-Aplus研究达到了使用调整的发热管理流程（发热伊始即中断达拉非尼和曲美替尼）来降低发热事件复合率的主要终点，主要分析结果显示，调整后的发热管理流程在降低严重发热，如高级别发热、因发热住院和因发热过早停止治疗方面是有效的。

COMBI-Aplus的总体安全性结果和早期疗效数据与COMBI-AD中观察到的结果一致。患者能够在家处理发热非常方便，减少了寻求医疗工作者帮助或者住院的需要，这在COVID-19大流行的当下，显得尤为重要。

 2021国内外相关权威指南

图3 黑色素瘤诊疗指南2021

黑色素瘤新辅助治疗

手术切除前的新辅助治疗的目的:使诊断时不可切除变为可切除（stage III and stage IV）；更彻底的切除，减少并发症（Stage IIIB/C bulky nodal disease）；可能消除临床隐匿性疾病，从而减少肿瘤复发（Stage III with micrometastases）；这可能会增强辅助治疗的疗效，或完全消除某些患者对辅助治疗的需要，依据新辅助治疗缓解率进一步指导辅助治疗；采集生物标本以研究探索治疗缓解或耐药的机制。

2021ASCO黑色素瘤新辅助治疗最新进展回顾靶向新辅助治疗关键研究及结论：

图4 靶向/免疫治疗新辅助研究概览

1. COMBI-neo:与标准治疗相比，新辅助治疗加辅助达拉非尼和曲美替尼显著改善高危可切除III–IV期黑色素瘤患者的无事件生存期，且能获得较高的临床和病理学缓解率。

2. NeoCombi:达拉非尼+曲美替尼在可切除III期黑色素瘤患者新辅助治疗中获得高CR和高pCR率，并且无疾病进展。

3. REDUCTOR:新辅助治疗达拉非尼+曲美替尼使81%不可切除晚期黑色素瘤患者转为R0根治性切除转移灶。

4. 新辅助治疗特瑞普利+阿昔替尼的T细胞浸润水平与病理缓解关系，新辅助治疗特瑞普利+阿昔替尼中未发现新的安全性事件。目前进行的II期临床试验：在黏膜黑色素瘤中，术前新辅助特瑞普利+阿昔替尼治疗，化疗后再接受手术的患者中病理缓解率28.6%，依旧低于皮肤的黑色素瘤的缓解率，生存相关数据尚未公布，研究仍在随访进行中。。  

5. Ib期临床试验：溶瘤病毒OrienX010（重组人 GM-CSF 单纯疱疹病毒注射液）联合特瑞普利新辅助治疗可切除IIIb-IVM1a期肢端黑色素瘤患者，大部分AE是1-2级，其中有3例SAE与特瑞普利治疗相关。在可切除的IIIB-IVM1a期肢端黑色素瘤中，OrienX010+特瑞普利的新辅助治疗pCR 14%，生存数据尚未成熟，仍在随访进行中。

6. 2021.V2 NCCN指南相关推荐

NCCN专家组建议应考虑在淋巴结肿大临界可切除或淋巴结切除术后高复发风险患者中进行新辅助治疗临床试验。

这些临床研究都涉及到一部分患者是BRAF突变的，在临床研究有明确数据后，临床医生如何选择BRAF突变患者的治疗方案呢？是有更好的组合新辅助治疗方案吗？这个是值得思考的问题。

图5

未来展望

纳武利尤单抗联合抗LAG3抗体relatlimab新辅助和辅助治疗可治疗III期黑素瘤患者，病理完全缓解率可达59%。与非MPR相比，MPR患者可以显著提高RFS，且安全性良好可以耐受。

总结

1.黑色素瘤辅助治疗

• 黑色素瘤III期辅助治疗，Pembro较HDI/Ipi在总人群和PD-L1阳性人群中仅有RFS获益无OS获益，在BRAF亚组中RFS和OS均无获益；

• COMBI-Plus研究采用了新的发热管理流程，相较与COMBI-AD中D+T组既往的数据，在保证RFS获益的同时，患者因发热住院和永久停药的比例显著下降；

• NCCN指南仅推荐Nivo, Pembro及D+T用于黑色素瘤III期术后辅助治疗，国内因适应症和缺乏中国证据，下调了PD-1辅助治疗的推荐等级

2.黑色素瘤新辅助治疗

• 新辅助治疗pCR的患者可以显著延长RFS，且靶向新辅助可以提高R0切除率；

• 中国专家在肢端和黏膜黑色素瘤免疫新辅助治疗上有了新的探索，有望继续填补国际空白，期待数据更新；

• 2021.V2 NCCN指南不推荐任何指定方案进行黑色素瘤新辅助治疗，建议应考虑在淋巴结肿大临界可切除或淋巴结切除术后高复发风险患者中进行新辅助治疗临床试验

3.未来展望

新的双免新辅助组合纳武利尤单抗联合抗LAG3抗体，病理完全缓解率59%，且安全性良好可以耐受，期待更多黑色素瘤亚型的数据

设计：鹏飞

编辑：小明

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