调节肝细胞癌中糖酵解巨噬细胞的环境，可释放内在抗肿瘤特性

2022年2月16日，暨南大学占美晓，陆骊工，南京医科大学陈云，苏州大学张光波共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“PD-L1 blockade liberates intrinsic antitumourigenic properties of glycolytic macrophages in hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究证明 PD-L1+ 宿主巨噬细胞，代表 HCC 肿瘤中 PD-L1 的主要细胞来源，表现出 HLA-DRhighCD86 高糖酵解表型，显著产生抗肿瘤 IL-12p70，并通过内在糖酵解代谢极化。

机制上，由肝癌细胞衍生的纤连蛋白 1 触发的关键糖酵解酶 PKM2 通过 HIF-1α 依赖性方式同时控制糖酵解巨噬细胞中的抗肿瘤发生特性和炎症介导的 PD-L1 表达。重要的是，虽然增加的 PKM2+糖酵解巨噬细胞预示着患者预后不良，但阻断这些细胞上的 PD-L1 消除了 PD-L1 主导的免疫抑制并释放了内在的抗肿瘤发生特性。该研究发现，选择性调节 HCC 肿瘤中糖酵解巨噬细胞的“环境”可能会恢复其抗肿瘤发生特性，并为抗癌治疗提供精确的策略。

程序性死亡配体-1 (PD-L1) 是侵袭性癌症的一个有前途的治疗靶点。PD-L1主要在发炎的上皮组织、癌细胞或宿主基质细胞中检测到；它的表达被认为是抗 PD-1/PD-L1 治疗获益的预测性生物标志物。然而，一些临床研究发现，PD-L1+ 宿主细胞增加的患者比PD-L1+ 癌细胞增加的患者更有可能从抗 PD-1/PD-L1 治疗中受益。目前，PD-L1+ 宿主细胞在人类癌症中的性质、调控和功能确实不清楚。

巨噬细胞构成肿瘤基质中白细胞浸润的主要成分。响应环境信号，这些细胞获得与多种功能相关的特殊表型。值得注意的是，巨噬细胞的极化与细胞代谢程序的变化密切相关。在小鼠和人类中，糖酵解代谢参与巨噬细胞 (M1) 的经典激活，而线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 仅限于巨噬细胞 (M2) 的替代激活。到目前为止，对于肿瘤环境中巨噬细胞是否以及如何发生代谢变化以及调节巨噬细胞的表型和功能知之甚少。

肝细胞癌（HCC）是全球第五大最常见的癌症，预后极差。通过使用 HCC 作为模型系统，本研究表明PD-L1+ 宿主巨噬细胞（代表 HCC 肿瘤中 PD-L1 的主要细胞来源）显示出 HLA-DRhighCD86 高糖酵解表型，显著产生抗肿瘤性 IL-12p70，并且被内在的糖酵解代谢极化。

糖酵解触发人类 HCC 肿瘤中巨噬细胞上的 PD-L1

在机制上，由肝癌细胞衍生的纤连蛋白 1 (FN1) 触发的关键糖酵解酶 PKM2 通过 HIF-1α 依赖性方式同时控制糖酵解巨噬细胞中的抗肿瘤发生特性和炎症介导的 PD-L1 表达。更重要的是，尽管增加的 PKM2+ 糖酵解巨噬细胞预示着患者预后不良，但阻断这些细胞上的 PD-L1 消除了 PD-L1 主导的免疫抑制并释放了内在的抗肿瘤发生特性。

文献来源：

Lu LG, Zhou ZL, Wang XY, et al. PD-L1 blockade liberates intrinsic antitumourigenic properties of glycolytic macrophages in hepatocellular carcinoma. Gut. 2022 Feb 16:gutjnl-2021-326350. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326350.       

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