【期刊导读】如何有效预防HBV相关肝癌患者肝切除术后的复发？

编者按：肝切除术是肝癌首选的治疗方法，尤其是肝功能良好的早期肝癌，但术后肿瘤的高复发率严重影响患者的长期生存。大约有三分之二的患者在行切除或射频消融术治疗后的5年内复发。如何降低肝癌术后的复发率是提高肝癌整体疗效的关键。

近期，中山大学肿瘤中心与广州医科大学附属第二医院联合发表的一项研究显示：对于HBV相关肝癌患者行根治性肝切除术后，虽然TDF较ETV治疗的患者总生存率相对更好，但接受ETV或TDF治疗的肝癌复发率依然很高且无差异。因此我们仍需要探索有效的抗病毒治疗方案改善HBV相关肝癌患者的预后。

研究方法

回顾性纳入2014年6月至2019年9月在中山大学癌症中心（SYSUCC）诊断为HBV相关肝癌、接受肝切除术并开始接受TDF或ETV治疗的患者数据。纳入标准：

(1) 年龄18-80岁；(2) 原发性可切除的HBV相关肝癌，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0 - B期，组织病理学证实肝癌；(3) 慢乙肝患者术前、术后采用TDF或ETV治疗；(4) 肝切除术后1周内或术前1个月开始ETV或TDF治疗；(5) 研究期间抗病毒治疗无变化；(6) 术前未进行任何抗癌治疗；(7) 无其他恶性肿瘤史。

主要疗效指标为无复发生存期（RFS），定义为从根治性肝切除术之日到肝癌复发之日的时间。次要疗效指标包括总生存期（OS）、术后早期 (≤ 12个月) 病毒学应答（VR）和生化学应答（BR）、术后肝功能。OS定义为从根治性肝切除术之日起至患者任何原因的死亡或最后一次随访之日的时间。VR定义为HBV DNA＜100 IU/mL。BR定义为ALT ≤ 40 U/L。

患者出院后第一年每3个月随访一次，随后每3 - 6个月随访一次。建议所有患者继续TDF或ETV治疗。每次随访包括AFP水平测量、血清HBV DNA水平、肝脏生化检查和至少一次图像检查，如腹部超声或CT/MRI。每6个月进行一次胸部X光检查。

比较ETV组和TDF组肝癌术后患者的复发、OS、术后肝功能保留、早期VR和BR。

患者特征

共纳入1173例在肝癌根治性切除术后接受ETV或TDF治疗的患者。中位年龄50（18-80）岁，男性占86.3%，70.2%（824例）接受ETV治疗，29.8%（349例）接受TDF治疗。中位肿瘤直径6.0（0.8-25.0）cm，BCLC分期0期占6.2%，A期占84.1%，B期占9.7%。ETV组的中位随访时间为42.0个月，TDF组29.6个月。

与TDF组相比，ETV组肿瘤直径较大的患者明显更多，血清HBV DNA水平较高，ALT水平更高，微血管侵犯（MVI）患者较多，术中输血较多，失血的患者更多，但肝硬化患者较少，BCLC 0期患者减少。经倾向评分匹配（PSM）平衡两组的特征。

研究结果

1、肝切除术后接受ETV或TDF治疗的患者累积肝癌复发率依旧很高

在全队列中，随访期间共有48.2%（565例）患者出现肝癌复发。ETV组有48.4%（399例）患者肝癌复发，TDF组有47.6%（166例）。1年、3年和5年的累积肝癌复发率分别为29.3%、47.7%和53.3%。PSM后， ETV组有41.9%（169例）患者和TDF组有41.5%（110例）患者肝癌复发。在全队列和PSM队列，两组累积肝癌复发率没有差异。

全队列和PSM队列的累积肝癌复发率

在全队列565例肝癌复发的患者中，94.9%（536例）患者出现肝内复发，4.1%（23例）患者出现肝外复发，1.0%（6例）患者出现两种复发。

全队列中ETV组1年、2年和4年的RFS率分别为70.0%、56.2%和47.3%，TDF组的分别为72.7%、58.4%和47.6%。PSM后，ETV组1年、2年、4年的RFS率分别为73.2%、60.0%和54.2%，TDF组的分别为73.3%、61.9%和54.7%。在全队列和PSM队列，两组RFS率没有差异。

2、肝切除术后接受TDF治疗的患者总死亡率相对下降

随访期间，全队列中22.1%（259例）患者死亡。ETV组有91.1%（236例）患者死亡，TDF组8.9%（23例）患者死亡。1年、2年和4年OS率分别为94.7%、85.1%和74.6%。PSM后，ETV组20.8%（84例）患者死亡，TDF组6.8%（18例）患者死亡。全队列和PSM队列的两组累积死亡率有明显的差异。

全队列和PSM队列的累积死亡率

3、HBV相关肝癌术后复发/死亡的相关因素

对全队列进行多因素Cox回归分析，结果显示性别、AST、肿瘤直径、肿瘤数量、包膜、BCLC分期、MVI和分化是HBV相关肝癌术后复发的重要因素。

对全队列进行多因素Cox回归分析，结果显示抗病毒治疗、GGT、肿瘤直径、包膜、BCLC分期、MVI和分化是HBV相关肝癌患者术后死亡的重要因素。

全队列肝癌复发和总死亡的多因素分析

肝霖君有话说

该研究显示在接受根治性肝切除术的HBV相关肝癌患者中，术后接受ETV或TDF治疗的肝癌复发率依然很高，虽然TDF较ETV治疗的患者总死亡率相对下降。可以看出这部分患者的不良结局风险依旧很高，术后及时、合理的抗病毒治疗对于改善HBV相关患者的预后非常重要。

近年来，越来越多研究聚焦于此领域，有研究显示术前HBsAg水平能预测术后患者长期预后包括晚期复发、极晚期复发和晚期死亡，获得HBsAg清除与术后的复发风险显著降低相关。因此，在术前采用合理抗病毒治疗来有效降低HBsAg水平以利于其术后的长期预后也十分关键。我们仍需要进一步的研究来极大改善患者的远期结局。

参考文献：

Wang XH, Hu ZL, Fu YZ, et al. Tenofovir vs. entecavir on prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection[J]. J Gastroenterol, 2022.