医疗前沿岐阜药科大学等发现参加控制癌症干细胞功能的新药物靶点

岐阜药科大学和岐阜大学于1月11日宣布，发现了以根治“胶质母细胞瘤”为目标，与癌症干细胞相关的新型药物靶点，“胶质母细胞瘤”是脑肿瘤的一种，在胶质细胞变成肿瘤的“胶质瘤”中发病率高，恶性度高。

该成果由以岐阜药科大学药学系平岩真奈美研究生（日本学术振兴会研究员）、岐阜药科大学 药理学研究所深泽和也助教、家崎隆史助教、岐阜药科大学・岐阜大学研究生院 联合药物开发医疗信息研究科的桧井荣一教授等人为中心，金泽大学和东京大学的研究人员参与的合作研究小组所得。详细信息发表在涉及英文科学期刊“Nature”的生物科学的开放获取期刊“Communications Biology”上。

胶质瘤根据恶性程度大致分为四个等级，其中胶质母细胞瘤恶性程度最高，发病频率最高，以头痛、痴呆、运动麻痹等症状迅速恶化为特征。

标准的治疗方法是手术切除肿瘤组织，但胶质母细胞瘤会扩散到脑组织中，因此无法完全切除。另外，即使术后用抗癌药或放疗，5年生存率在10%左右，称不上很高，在过去的几十年里，治疗成绩没有太大的改善。

最近的研究表明，癌症干细胞治疗后仍残留在体内是导致胶质母细胞瘤治疗困难的原因之一，由于对现有的抗癌药和放射线具有治疗抵抗性，因此即使在胶质母细胞瘤手术后给予抗癌药物或放疗，5年生存率也低至10%左右。

人们认为，如果能够抑制癌症干细胞，胶质母细胞瘤的治疗效果将得到改善，有望根治，但癌症干细胞的功能是如何被控制的，其具体机制尚不清楚。

基于以往的研究，研究小组通过抑制癌症干细胞中“CDK8蛋白”的作用，成功地抑制了癌症的进展，证明了癌症干细胞治疗方法的有效性。此外，“SMURF2蛋白”对于调节产生骨骼和脂肪的间充质干细胞的功能很重要，而还发现了作为控制SMURF2工作开关的“Thr249”(构成人类SMURF2的748个氨基酸中的第249个苏氨酸)的磷酸化。

基于此类研究，我们使用源自患者的神经胶质瘤干细胞进行了一项实验，旨在研究SMURF2如何影响神经胶质瘤干细胞的功能。结果证实，通过抑制SMURF2（=产生SMURF2抑制细胞）的作用，增强了作为癌症干细胞功能指标的球体形成能力，将SMURF2抑制细胞移植到小鼠体内后，发现其生存时间缩短，肿瘤尺寸增大。因此，SMURF2对癌干细胞的肿瘤形成能力非常重要。

抑制胶质母细胞瘤干细胞中的SMURF2活性显着增加胶质母细胞瘤（(C)中虚线包围的区域代表肿瘤部位）（来源：新闻稿 PDF）

此外，作为一项研究SMURF2的活性是否与胶质瘤的恶性相关的研究，我们对从胶质瘤患者身上提取的肿瘤组织进行了检查，发现在包括胶质母细胞瘤在内的高级肿瘤组织中，SMURF2的Thr249的磷酸化受到抑制。

胶质母细胞瘤组织中SMURF2的Thr249 的磷酸化受到抑制（来源：新闻稿PDF）

基于该结果，制备了SMURF2表达细胞以及SMURF2的Thr249未被磷酸化的胶质瘤干细胞（= SMURF2磷酸化失活细胞）并进行了观察，证实了SMURF2表达细胞的细胞圈形成能力降低，而SMURF2磷酸化失活细胞的细胞圈形成能力反而增强。此外，当将每个细胞移植到小鼠体内时，证实了SMURF2表达细胞延长了生存期并减小了肿瘤大小，而SMURF2磷酸化失活细胞则缩短了生存期并增加了肿瘤大小，还表明Thr249的磷酸化状态对SMURF2对癌症干细胞功能的调节很重要。

胶质母细胞瘤进展的程度取决于SMURF2的Thr249的磷酸化状态（(C)中虚线包围的区域代表肿瘤部位）（来源：新闻稿PDF）

基于这些结果，研究了SMURF2调节胶质瘤干细胞功能的机制，研究表明，SMURF2促进了对肿瘤干细胞功能调节很重要的“TGFβ受体”的降解。提示SMURF2通过降解TGFβ受体来抑制胶质瘤干细胞的功能。

SMURF2的Thr249 的磷酸化抑制胶质母细胞瘤的发病和进展（图像中的P表示磷酸化）（来源：新闻稿PDF）

研究团队目前正在致力于探索可以调节SMURF2的Thr249磷酸化的药物，以便将这一成果与旨在根除癌症的“癌症干细胞靶向药物”的创制联系起来。这项研究的结果不仅适用于胶质母细胞瘤，还可能适用于已明确存在癌症干细胞的各种难治性癌症，有望为解决未满足的医疗需求做出贡献。

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