晚期癌症：竟不治而愈，真相揭露会不会是癌症治愈的关键所在？

长久以来，人们谈“癌”色变，癌症似乎成了死神的化身，让人唯恐避之不及。 然而有些癌症在尚未得到治疗的情况下，竟然奇迹般地消失了，癌症真的可以不治而愈吗? 事实上，自从1956年首次报道这类未经任何抗癌治疗，肿瘤自动消退的现象以来，截至目前已经有几百上千个类似的案例公开报道出来，肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、胆管癌、恶性黑色瘤、肾癌等各种各样的癌症病人都有。 那么，究竟为何会有癌症不治而愈的现象发生呢？真相的揭露会不会将是癌症治愈的关键所在？ 

晚期癌症：竟不治而愈

一名73岁的男性患者，因呼吸困难到医院就诊，胸部CT检查发现左肺下叶有一个3.2*2.5cm的肿块，PET-CT提示代谢增高，同时纵膈有一些可疑的转移淋巴结。 影像学-CT引导下做了左肺肿块的穿刺活检，提示肺鳞癌。 考虑患者纵膈存在可疑的淋巴结转移，决定行纵膈镜检查确诊存在转移。 由于纵膈镜检查属于微创手术，需要抽血化验、肺功能等各种检查，再加上当时医院床位紧张，患者等了差不多10周。  确定做纵膈镜手术前，医生复查胸部CT，结果发现：在没有进行任何抗癌治疗的情况下，患者的肿瘤竟然缩小了，从原来的3.2cm缩小到2.2cm。

医生与患者都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。 经过反复商量，同时考虑患者已经73岁，患者和家属决定先观察，暂时不治疗。

此后每隔3个月复查一次CT，值得高兴的是，每次复查，肿瘤都比上一次缩小，经过一年半左右时间，肿瘤基本完全消失了，截至目前患者还健康生活着。 目前学术界认为发生这类现象的主要原因是由于患者在日常生活和相关的医学检查过程中意外地激活了抗癌免疫反应。 比如患者偶然发生细菌或者病毒感染，或者在穿刺活检等医学检查时发生了感染，机体抗细菌或者抗病毒感染的免疫反应被激活，而感染的病原体恰好是肿瘤细胞的“克星”，导致人体产生了针对肿瘤的免疫反应，使肿瘤细胞死亡。 

免疫细胞，人体抗癌先锋

像上述这样不治而愈的例子不在少数，但都传达了同一个信息：人类的免疫系统很强大，尤其是在抵御癌细胞的侵袭时，更是发挥了不可替代的作用。 

当人体受到肿瘤侵袭或感染时，免疫系统主要通过以下机制来促使免疫细胞发挥最大的作用： 1.产生抗体：通过抗原呈递功能，促进T细胞增殖、分化，活化T细胞发挥抗肿瘤作用，同时激活B细胞产生抗体，促进体液免疫杀伤肿瘤细胞。 2.启动细胞凋亡途径：免疫细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素、颗粒酶、肿瘤坏死因子等细胞毒性颗粒，通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 3.发挥ADCC作用：免疫细胞通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤，通过表面IgG Fc受体（FcγRIII）与肿瘤细胞膜融合，识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤细胞。 4.分泌细胞因子：活化的免疫细胞可合成和分泌多种细胞因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。 由此可见，正是由于免疫系统功能的强大，才保证了人体正常生命活动的进行。随着对免疫系统的研究，目前已有多种细胞治疗技术取得不俗成就。 如：TIL细胞疗法，TCR-T疗法、CTL疗法和CAR-T细胞疗法以及自然杀伤细胞(NK)疗法等。

CAR-T疗法：总体缓解率超过80%！

CAR-T疗法需要从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”。 随后，这些改造之后的细胞经过大量扩增，再被输注回患者体内。 目前FDA批准的三款CAR-T疗法，总体缓解率都能达到80%以上，甚至一半以上的患者能达到完全缓解。

在2019的ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，总客观缓解率为33.3%，没有发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

 在2020年10月5日，美国食品药品管理局已授予中国科济生物靶向Claudin18.2自体嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2CAR-T）“孤儿药”称号，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。 

CTL疗法：有效率高达83%

细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)，是免疫疗法中过继细胞疗法的一种。所谓的CTL其本质依然是免疫T细胞，只不过它细胞内的糖蛋白CD8+能识别肿瘤体内的MHC I 分子，从而与肿瘤结合，杀死癌变组织。 在全球25个研究中心，一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴细胞白血病患者，其中16位患者由于各种原因没有完成治疗，最后统计了63位患者的效果。 结果显示：在63位患者中，有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解，有效率高达83%。 经过6个月的随访，75%的患者依然持续有效，经过12个月的随访，64%的患者依然持续有效。 

另外，国内医院也发布了新一代细胞免疫疗法MTCA-CTL联合化疗治疗胃癌II期临床研究数据，与化疗组相比，联合治疗组治疗不可切除胃癌中位无进展生存期延长135天，中位生存期延长120天。 

TCR-T疗法：疾病控制率高达90%！

TCR-T疗法是从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，可以使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。 在2020年ASCO年会上，一项由美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，ADP-A2M4的1期试验最新数据引起了轰动。 结果表示，这些患者在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者（23.7％）病情缓解或肿瘤缩小，18例患者（47.4％）病情稳定。 

其中，本次试验共入组的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

  这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。 

ADP-A2M4疗法用于治疗滑膜肉瘤，已在2019年分别获得FDA授予的再生医学先进疗法称号和治疗软组织肉瘤的孤儿药称号。 

TILs疗法：肿瘤完全消失

TILs的免疫细胞来自于肿瘤组织，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。 TILs疗法通过确定患者肿瘤中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效针对这些突变的T细胞，最后提取出患者肿瘤中细胞突变的T细胞，经过体外培养后，重新回输到患者体内。  

在2021年ASAO会议上，基于TILs细胞的创新型疗法LN-144更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。  

结果显示：疾病控制率高达80.3％；客观缓解率达到36.4%，其中2名患者完全缓解，23名患者部分缓解，部分患者在接受治疗2年后，肿瘤完全消失。  

更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TILs疗法。 对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。 除此之外，TILs疗法在非小细胞肺癌，肉瘤，卵巢癌，结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，将成为抗癌的新武器。  

NK疗法：全面抗击多个癌肿

NK细胞又称自然杀伤细胞，是机体内重要的免疫细胞，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，也不需要抗原致敏。 除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。 一项发表于《Onco Targets Ther》杂志上的临床研究，主要目的旨在探讨高度活化的NK（HANK）细胞免疫疗法在晚期肺癌患者中的疗效。 

研究招募了13例晚期肺癌的患者，从患者中分离出供体外周血单核细胞，并扩增NK细胞，在培养12天后，收集细胞并再第13~15天采取静脉输注。 结果令人满意，11例患者（84.6％）出现疾病稳定，治疗后γ-干扰素水平显著升高，癌胚抗原水平显著下降。接受NK细胞治疗的患者的总体免疫功能保持稳定。 在2021年4月13日，Celularity宣布其NK细胞疗法CYNK-001获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的“孤儿药”称号，主要用于胶质母细胞瘤的治疗。 目前NK细胞在肿瘤免疫方面发挥重要作用，已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得显著疗效，包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌以及一些血液肿瘤等。 伴随对免疫机制和功能研究的不断深入，各种疾病进程中的免疫机制变化也有了进一步的探索发现。在此基础之上不断开发的肿瘤免疫治疗方案也取得了一定的成果。

但是各种方法都还不够完善，还需要大量的临床实验。相信在不久的将来，随着免疫学的发展和人类对于免疫机制的应用技术更加成熟，更多有针对性并且大众化的免疫治疗方案会出现。