顶刊日报｜J Hepatol：增强肝细胞癌免疫检查点治疗新策略

尽管有效的全身疗法的出现使肝细胞癌 (HCC) 的治疗发生了革命性变化，但 HCC 患者的预后仍然令人沮丧。在这里，该研究检查了 PARG 的病理生理作用，并评估了靶向 dePARylation 在 HCC 治疗中的效用。

2022年2月11日，复旦大学叶青海，任宁，郭磊，李辉及中国医药大学洪明奇共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy”的研究论文，该研究发现高PARG表达与HCC预后不良密切相关。肝细胞特异性PARG缺失显著损害肝肿瘤发生。PARG 通过 DDB1 依赖性调节 c-Myc 促进 HCC 生长和转移。具体而言，PARG dePARylated DDB1 并因此促进 DDB1 自身泛素化，从而稳定 HCC 细胞中的 c-Myc 蛋白。在接受基于抗 PD-1 的免疫疗法治疗的 HCC 患者中，PARG 下调减弱了 c-Myc 诱导的 MMR 表达和 PARG 缺乏与良好的预后相关。此外，PARG 抑制剂可以在原位小鼠模型中与抗 PD-1 抗体协同作用。

总之，该研究发现PARG 可通过调节 PARG/DDB1/c-Myc 信号传导作为 HCC 中的癌基因，并可用作识别可能受益于抗 PD-1 治疗的 HCC 患者的生物标志物。该研究结果表明，PARG 和 PD-1 的联合抑制对于 HCC 患者是一种有效的新型联合策略。

PARG是参与PARylation的主要水解酶，通过降解核聚（ADP-核糖）（PAR）发挥作用，从而抵消PARP酶的功能。以前的工作表明，PARG 参与多种细胞功能，包括 DNA 损伤修复、DNA 复制、染色质调节、转录、线粒体功能和细胞凋亡。

近年来，越来越多的证据也表明，PARG催化的异常PARylation具有已知的致瘤作用，并且PARG的表达增加促进了癌细胞的转化和侵袭。PARG 的药理学靶向性已被证明在癌症中具有良好的治疗潜力。然而，PARG 在 HCC 进展中的生理作用仍然未知，其潜在的调节机制仍有待阐明。

在本研究中，探索了 PARG 在促进 HCC 进展和转移中的作用。在对 PARG 进行 LC-MS/MS 分析的基础上，将 DDB1 确定为 PARG 的新靶标。随后的研究结果表明，PARG 可以通过其下游癌蛋白 c-MYC 通过 DDB1 发挥作用，以驱动恶性转化和进展。

此外，该研究发现 PARG 与错配修复 (MMR) 蛋白表达相关，PARG 缺乏是 MMR 缺陷 (dMMR) HCC 的指标。值得注意的是，该研究首次发现靶向 PARG 的特异性抑制剂与 HCC 临床前模型中的 PD-1 阻断治疗具有协同作用。

总之，该研究发现PARG 可通过调节 PARG/DDB1/c-Myc 信号传导作为 HCC 中的癌基因，并可用作识别可能受益于抗 PD-1 治疗的 HCC 患者的生物标志物。该研究结果表明，PARG 和 PD-1 的联合抑制对于 HCC 患者是一种有效的新型联合策略。

文献来源：

Yu M, Chen Z, Zhou Q, et al. PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy. J Hepatol. 2022 Feb 11:S0168-8278(22)00072-1.

来源：iNature

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