文献速递 | 认知预康复对接受非心脏大手术的老年人术后谵妄发生率的影响—一项有关大脑锻炼活动的随机临床试验

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研究背景

术后谵妄（postoperative delirium，POD）的定义：

• 术后谵妄是指患者在经历外科手术后1周内出现的谵妄，其发生具有明显的时间特点，主要发生在术后24h-72h以内。

• 术后谵妄使患者的住院时间延长，医疗费用增加，甚至增加患者的死亡率，不仅如此最近有研究证实术后谵妄与患者术后长期认知功能下降相关

• 按照患者的行为异常，POD可分为3型：高活动型：表现为言语增多、固执刻板、行为躁狂甚至有攻击行为，易为护士或家属关注；低活动型：表现为神智淡漠、面色冷淡、少语、不愿交流、行为缓慢，常为临床忽视；部分患者两者可交替出现，为混合型。

• POD是一种常见的围手术期并发症，一项纳入了20个研究的大型Meta分析发现，5541例患者中POD总体发生率为23%~78%，其中妇科手术发生率最低，髋部骨折修复术发生率最高 。

研究设想：

在手术前参加动态认知锻炼计划可以降低接受大型非心脏、非神经科手术的患者术后谵妄的发生率。

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研究方法

研究设计：

• 在哥伦布市俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心进行的前瞻性、单盲、平行分组随机临床试验。

• 本试验获得了俄亥俄州立大学任研究实践部门的批准，该研究已在Clinicaltrials.gov(NCT02230605)上注册。

• 获得患者、其近亲或法定代表人的书面同意。

干预措施：

• 认知锻炼集中在五个方面：记忆力、速度、注意力、灵活性和解决问题的能力。

  参与者将被要求在手术前至少8天每天完成至少1小时的Lumosity运动，以在手术前至少8天内完成至少10小时。在OPAC访问中，参与者将与一名研究人员坐在一起完成5个游戏。这一环节将被计时，并用于计算预计每天要完成的总游戏数量。根据参与者的完成速度，每个1小时的练习时段将包括大约15-60个游戏。在每小时的锻炼中，参与者将在每个类别下至少进行一场游戏，如果时间允许，还会进行更多的游戏。如有可能，将鼓励参赛者每天完成60场游戏。Lumosity 软件将确保每个患者都能接触到相同的一套游戏。

麻醉措施：

• 参加这项研究的患者将接受至少2小时的全身麻醉。

• 避免使用苯二氮卓类药物。

• 诱导时使用异丙酚诱导，维持时使用七氟烷、芬太尼和选择的肌肉药，依托咪酯可以作为诱导时的替代药物。剂量根据麻醉医生现场调节。

• 术中监测包括平均动脉压(MAP)、心率(HR)、外周血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(ETCO2)、呼气末七氟烷浓度和体温，MAP变化在麻醉前数值的20%以内，BIS值在40-60之间。

主要结局指标：

• 主要结局指标是术后至出院或至第7天(以先发生者为准)的谵妄发生率，由被设盲的评估者在面对面评估中评估每日的CAM评分和MDAS评分。

• 在试验结束时，在精神科专家的指导下，使用基于图表的谵妄鉴定仪，查看所有关于谵妄诊断的进展记录和护理文档，以及彻底的病历审查过程。以检测在面对面评估之外发生的任何患者的谵妄病例。通过任何一种研究方法诊断的谵妄，患者在术后当天都被算作谵妄。

次要结局指标：

• 对照组和干预组患者术后出现谵妄的具体天数、持续时间和总的谵妄天数。

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统计分析

统计方法：

• 所有检验均为双侧检验，在p＜0.05时考虑统计学意义。

• 采用χ2检验和意向性分析分析主要结局(7天内POD的发生率)。

• 谵妄患者的次要结局比较了使用Fisher精确检验。

• 连续变量以中位数及四分位间距来表示，并用Wilcoxon秩和检验在组间进行比较。

• 分类结果变量将以频率和百分比表示，并使用χ2检验或Fishier精确检验。

• 对干预的最低依从性被定义为患者参加了大脑锻炼，事后分析将对照组参与者的术后谵妄发生率与仅符合最低依从性的干预患者进行比较。

• 多变量广义线性回归分析模拟了基线变量对谵妄发生率相对风险的影响。

• 在干预组的患者中，使用CMHχ 2评估完成的总认知锻炼小时数与谵妄发生率之间的潜在剂量反应。

• 使用SAS9.4版本进行所有分析。

ITT和PP的区别：

ITT分析防止了由于受试者的违背方案、失访而引起的偏倚，这种偏倚可以破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性。从分析数据的角度来看，ITT分析是全数据集，而PP分析是符合方案集，也就是前者的一个子集。ITT分析通常会使两组间差异不那么容易被发现，分析结果较为保守；PP分析则通常会夸大两组间的差异。

在优效性试验中（检验试验药物疗效是否优于对照药物），为了避免夸大疗效，常使用ITT分析。而验证性试验，应该同时做ITT和PP两种分析，得到一致的结果则认为该试验较为可靠。

校正ITT（MITT）：

使用“校正ITT分析”在临床试验报告中是非常普遍的，即获得试验资料的“全分析集”（通过对所有随机化受试者的数据做最少和公正的剔除之后所得到的数据集，保持原始数据集的完整性，减少偏倚），但是目前缺乏有关这一问题的共识。事后排除无疑可能会导致偏倚发生，更多情况下，可接受的“校正”是排除那些被随机分组的不合格研究对象，并且在双盲试验中，排除那些没有接受任何治疗的研究对象。

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研究结果

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结论与思考

讨论：

1. 本试验中，认知锻炼可降低最低依从性的患者谵妄的发生率。尽管干预组患者完成的认知运动量差异很大，但仍存在这种效应。

2. 我们对次要结局的解释受到患者数量的限制，尽管认知锻炼似乎不影响谵妄阳性患者谵妄的谵妄发作天数、持续时间或总谵妄天数。根据我们的试验，少于10小时的认知运动似乎可以防止术后谵妄，但最小有效时间仍有待确定。

3. 对于很大一部分接受手术的老年患者来说，在大手术前的连续几天内每天进行大约一小时的术前认知锻炼是无法实现的。该试验并非旨在检查剂量效应，但试验中完成少于5小时认知运动的患者的谵妄发生率几乎是完成5小时以上的患者的两倍，这突出表明未来的研究应比较不同的认知锻炼时间对术后谵妄的影响

4. 我们在手术前（至少8天）的短暂时间招募了患者，但从我们的工作中尚不清楚未来的试验是否应该考虑更长的研究持续时间，以减少每日运动负担或更短的持续时间和更多的日常锻炼，以提高患者对干预的依从性。

5. 在这项试验中，选择了Lumosity应用程序进行认知练习，因为它的用户友好性，自适应格式，缺乏对家庭互联网的要求，以及允许验证患者参与的能力。

6. 虽然基于Lumosity程序的康复运动有益处，但在接受心脏手术的老年患者预防术后早期衰退试验中报告说，除了缺乏参与研究的兴趣和时间限制外，还使用特定的程序，这是限制他们参与的因素。即使非基于程序的大脑锻炼，如填字游戏，虽然可以更好地坚持下去，但也很难真正了解依从性，因此很难研究功效。

7. 在试验中没有证据表明患者经历了认知锻炼而产生伤害或意外影响。

优点：

• 虽然术后谵妄通常发生在手术后的前72小时，但我们随访患者出院或术后第7天，以评估诊断谵妄的整个术后时期。

• 当面完成谵妄评估的比率很高，每天两次对谵妄进行严格的方案评估，以捕捉疾病的起伏性质。

局限性：

• 该研究持续了4年，其他无法量化的影响可能影响了该研究，包括研究人员的变化，对术后谵妄的认识不断提高，以及我们机构实施手术恢复质量改进计划。

• 本研究专注于接受过重大非心脏、非神经系统手术的患者，因此对术后谵妄机制可能不同的人群（例如接受心脏手术的患者）的推广能力有限。 

• 在这项试验开始时，还没有意识到有相当比例的老年患者有至少轻度认知障碍的证据而接受手术。认知锻炼对已有认知障碍患者的影响可能与认知正常的患者有很大不同，这需要进行具体研究。

总结

• 认知锻炼降低了达到最低依从性的患者的术后谵妄的发生率。但以认知运动为基础的干预降低术后谵妄的时机和有效剂量有待进一步研究。在临床研究的早期阶段，通过脑锻炼改善术后精神障碍的风险仍然是一个新的概念，有必要进行更多的研究。

问题：

1. Step-up Hommel法，Step-up Hochberg法，Step-down Sidak法，Step-down Holm法，这四种方法的优先级如何选择？

2. 干预组和对照组的手术类型，虚弱评分，术后进入ICU人数的差异都具有统计学意义，而在多变量回归模型中，只调整手术类型和虚弱评分就得出结论，是否合理？

3. 干预组患者依从性较差，从而引入了最低依从性（跨度为0-32.5h）的概念，但是于原本试验方案的10小时相差甚远，是否合理？

4. 已知诸如玩电脑游戏、读书、唱歌和收发邮件等活动的认知储备锻炼可能与术后谵妄率和严重程度有关。基线资料中却无这些资料的对比，加入是否更好？

   

5. 七氟烷，苯二氮卓类，都可能增加术后谵妄的发生率，为什么本实验要单避免使用苯二氮卓类药物？而且为什么有一部分患者术中也用了咪达唑仑？与我们常规给予咪达唑仑不同，给我们什么启发？

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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