人类粪便制成的口服药成功通过临床试验，或将在美国上市

对于与引起腹泻的艰难梭菌反复感染作斗争的人来说，尽管有些令人反胃，但是粪便微生物群移植 (FMT) 确实提供了一种行之有效的解决方案。来自健康供者的粪便，通常通过结肠镜递送到受者体内，可以帮助恢复平衡的肠道微生物群落，以消除潜在的致命感染。几家公司渴望通过侵入性更小、更标准化的疗法来达到同样的效果，这可能会获得美国监管机构的批准。一种选择是一种含有从人类粪便中分离出的细菌孢子的药丸，如今已经成功进行了3期临床试验，为首次批准此类药物铺平了道路。

FMT可以打破复发性艰难梭菌感染的循环，这种感染在有其他健康问题的老年患者中很常见，并且通常在抗生素耗尽他们的正常肠道微生物组时开始。参与过 SER-109先前临床试验的梅奥诊所胃肠病学者Sahil Khanna 说，FMT 成为主流医学的一部分已有大约10年了。但来自志愿者肠道的移植材料很难标准化。

在最近的一些病例中，未经充分筛查的供者粪便已将有害的新感染传播给患者。2019 年，在一项与艰难梭菌无关的临床试验中，一名免疫系统受损的男性在接受含有抗生素耐药性大肠杆菌的粪便后死亡（NEJM, 2019, doi:10.1056/NEJMoa1910437）。COVID-19 加剧了安全问题：FMT潜在传播SARS-CoV-2的可能性促使美国食品药品管理局（FDA）在 2020年提出了新的警告和更新的供者筛查要求。

Kelly说，“我认为我们已经尽可能地保证了它的安全性。即使在免疫功能严重受损的患者中，感染传播似乎也不是一个很常见的问题。”但她说，更严格的 FDA 指导方针使得一些医疗中心的供者筛查变得更加困难。在美国，所需粪便制剂的可靠来源正在枯竭。美国最大的供应商非营利性粪便银行OpenBiome于2021年2月表示，由于财务困难以及即将批准的FMT替代方案，它正在逐步减少生产。

艰难梭菌，图片来自emergency-live.com。

这种名为 SER-109 的新药丸由 Seres Therapeutics公司（下称Seres公司）制造，它是从人类粪便中提取的，经过纯化以减少常驻微生物。来自经过预先筛选的供者的粪便用乙醇处理，这可以杀死许多病毒、真菌和“繁殖性”细菌，即处于生长和繁殖状态的细菌。留下的细菌可以形成坚固的称为孢子的厚壁结构，其中许多来自常见的厚壁菌门（Firmicutes）。Seres公司首席医疗官 Lisa von Moltke 说，这组细菌很有价值，因为它们可以与肠道中的艰难梭菌竞争，“占据它的空间、食物和碳源”。她指出，厚壁菌还改变了肠道中胆汁酸的组成，使得肠道环境不适合艰难梭菌生存。

没有参与这项新临床试验的美国密歇根大学安娜堡分校微生物学者和传染病医生Vincent Young说，Seres公司的纯化过程旨在清除大多数已知会对患者构成安全风险的病原体。“目前还没有数据公布，但有理由认为 [SER-109] 比粪便更安全。”

2016 年，Seres 公司宣布它的治疗方法在 2 期临床试验中未能显示出比安慰剂更大的益处。该公司的研究人员后来得出结论，给出的剂量太低，用于筛选参与者的艰难梭菌测试可能选择了一些没有真正复发性感染的人（Clinical Infectious Diseases, 2021, doi:10.1093/cid/ciaa387）。

这项使用更高剂量和更精确筛选测试的 3 期临床试验纳入了 182 名感染艰难梭菌的参与者，他们在标准抗生素疗程后随机接受 SER-109 或安慰剂。其中，149 人完成了这项临床研究的 8 周随访。研究人员报告说，40% 的安慰剂组出现了艰难梭菌感染复发，但只有 12% 的治疗组出现了复发。相关研究结果发表在2022年1月20日的NEJM期刊上，论文标题为“SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection”。

Kelly说，这些结果与利用FMT观察到的结果相当。她说，许多患者希望避免结肠镜检查带来的不适，如果有药丸，他们会选择吃药。（她指出，虽然“全谱”粪便微生物群也可以口服，但在美国很少有这种药丸供应商。）

一些科学家怀疑这种新疗法能否与完整的粪便微生物群的效力相匹配。美国明尼苏达大学双城分校胃肠病学者 Alexander Khoruts 说，“这是大自然建立的一个非常高的标准。”他指出，在 Seres 公司的纯化过程中去除的粪便成分，包括称为噬菌体的杀菌病毒，可能对 FMT 的成功很重要。他说，“我很高兴单独使用厚壁菌……比安慰剂更好，但我不一定相信其他成分是可以忽略的。”

Young 将 SER-109 视为从 FMT 到更量身定制的疗法的“良好桥梁”，他希望随着科学家们更好地分析患者的肠道微生物组并找出他们需要的微生物种类，这样这种个性化疗法将会出现。

von Moltke 说，Seres公司的目标是在 2022 年年中向 FDA 提供 SER-109的批准申请。几个竞争对手紧随其后。微生物组公司 Rebiotix公司去年宣布了它的复发性艰难梭菌疗法的 3 期临床试验的积极结果，这种疗法是一种作为灌肠剂递送的过滤粪便产品。2021 年 10 月，OpenBiome 的衍生公司 Finch Therapeutics 在它的产品--一种含有冻干粪便的药丸--的第二阶段临床试验中宣布成功。Vedanta Biosciences 公司已经完成了一种艰难梭菌疗法--由八种经过单独选择的在细胞库中培养而不是从粪便中分离出来的细菌菌株组成--的 2 期临床试验。

Kelly说，随着 FMT 替代方案的出现，“我不希望看到粪便库模型完全消失”。她指出，完整粪便对于开发针对炎症性肠病等其他疾病的治疗方法的研究仍然很重要。不过，她渴望看到 SER-109 推广到艰难梭菌患者。她说，“我认为每个人都非常高兴拥有安全且随时可获得的东西。希望它不会太贵。”

参考资料：

1.Pill derived from human feces treats recurrent gut infections https://www.science.org/content/article/pill-derived-human-feces-treats-recurrent-gut-infections 2.Paul Feuerstadt et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2106516.