【话险危夷】清醒俯卧位暴露时间对高流量鼻氧疗新冠肺炎相关急性呼吸衰竭患者临床结局的影响:一项多中心队列研究

摘要

背景:在新冠肺炎相关急性呼吸衰竭(ARF)患者中，清醒俯卧位(AW-PP)可减少接受高流量氧疗(HFNO)患者的插管需求。然而，俯卧位的暴露时间对临床结果的影响仍不清楚。我们评估了AW-PP对HFNO治疗的新冠肺炎相关ARF患者气管插管风险和住院死亡率的影响，并分析了不同AW-PP的暴露量的影响。

方法:这项多中心前瞻性队列研究在阿根廷6个中心的6个ICU中进行，连续纳入2020年6月至2021年1月期间> 18岁的确诊新冠肺炎相关ARF需要HFNO的患者。在初步分析中，与非俯卧位(NON-PP)相比，主要暴露量为清醒俯卧位至少6h/天。在敏感性分析中，暴露量以接受AW-PP治疗的小时数为依据。使用反向概率加权-倾向评分(IPW-PS)调整治疗分配的条件概率。主要结果为气管插管(ETI)；次要结局是住院死亡率。

结果:研究期间共观察580例患者，并从中筛选出335例；187名(56%)患者耐受AW-PP达[中位值(p25-75)]12(9-16)h/天，148名(44%)患者作为对照组。IPW倾向分析显示，所有评估变量的标准化差异< 0.1。调整其他混杂因素后，AW-PP组中ETI的OR (95% CI)为0.36(0.2–0.7)，随着AW-PP暴露量的增加或者逐渐降低。调整后的AW-PP组≥6h/天的医院死亡率的OR (95% CI)为0.47(0.19–1.31)。俯卧位的暴露时间≥ 8 h/d导致OR进一步降低[0.37(0.17–0.8)]。

结论:在研究人群中，AW-PP≥6h/天可降低气管插管风险，≥ 8 h/d降低了住院死亡风险。 

一、背景

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(新型冠状病毒)感染是导致2019年冠状病毒病(新冠肺炎)的原因。虽然大多数患者无症状或症状轻，但仍有一部分患者出现急性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。使用有创机械通气治疗这些疾病与高死亡率相关，发达国家和发展中国家的报告都超过50%。鉴于所报告的这种高死亡率风险，确定可以减轻肺损伤进展并防止需要有创通气的策略具有很高的价值。与常规氧疗和无创通气相比，在急性呼吸衰竭(ARF)患者中使用高流量鼻氧疗法(HFNO)可减少气管插管需求和死亡率。因此，它在疫情期间越来越多地被用于新冠肺炎患者呼吸衰竭的支持治疗。俯卧位治疗可降低接受有创机械通气的中重度ARDS患者的死亡率。然而，对于未接受有创机械通气的患者，俯卧位对临床结果的影响仍不清楚。这种干预措施已应用于 COVID-19 相关 ARF 的自主呼吸患者。已研究证实HFNO和清醒俯卧位(AW-PP)的组合与新冠肺炎患者病例系列中低气管插管率(ETI)相关。这些发现在最近的一项荟萃试验中得到证实，该试验比较了HFNO+AW-PP与HFNO+常规护理。然而，AW-PP中暴露时间对相关临床结果的影响仍不清楚。

我们评估了俯卧位对初始接受高流量鼻氧治疗的ICU新冠肺炎相关急性呼吸衰竭患者的气管插管风险和住院死亡率的影响，并分析了不同暴露时间对AW-PP的影响。

二、方法

研究的设计和范围

我们在阿根廷6个中心的6个ICU进行了一项前瞻性多中心队列研究。其中四个是在附加文件中描述的Affiliated大学中心。本研究于2020年6月至2021年1月进行，对应于阿根廷的第一波研究，根据《加强流行病学观察性研究的报告》(STROBE)指南进行报告。来自6个中心的内部审查委员会批准了本研究，包括免除知情同意书(澳大利亚大学机构评估委员会N20-072；特立尼达和巴勒莫调查委员会；comitéde Docencia e inve-tiga ción Sanatorio clínica Modelo de morón；Alemán医院调查委员会；consejo Institu-cionel derevisióN de Estudios de investigacióN Hospital Privado de Comunidad N2919/2143/2020；cínica Olives)。实施的干预是每个中心的常规做法，研究人员保证了患者信息的机密性。

研究人群

我们纳入了入住ICU且经新冠肺炎(实时PCR)确诊并接受HFNO治疗至少4 h的17岁以上患者。当满足以下任一标准时，患者接受HFNO治疗:(a)外周血氧饱和度(SpO2) < 92%，吸氧> 4l/min；(b)使用辅助呼吸肌时增加呼吸做功，呼吸频率> 30次/分钟；(c)PaO2/ FiO2 比率 < 200mmHg。因不同病因继发呼吸衰竭、意识水平下降、存在需要血管加压药的休克、立即需要插管、在 HFNO 之前使用正压通气以及不插管命令的患者被排除在外。

研究程序

入住ICU后，立即检查有关氧合和/或呼吸功的纳入标准。然后，放置根据鼻孔尺寸的高流量鼻导管并连接到特定设备(Optiflow，Fisher and Paykel Healthcare)，并将其连接到一个特定的设用于提供高流量O2(恒湿器HF-2900，GGM有限公司，台湾；或AIRVO，Fisher and Paykel Health care，奥克兰，新西兰)或高流量模式下的ICU呼吸器(Neumovent GraphNet Advance，Tecme S.A ，科尔多瓦，阿根廷；或Monnal T75，法国液化空气医疗系统公司)。初始流速为50–70l/min，获得SpO2 > 92% 所需的 FiO2。没有建立最大FiO2 限值。HFNO治疗开始后，在医疗团队的鼓励和帮助下，参与者尽可能长时间地从仰卧位旋转到俯卧位，休息片刻以保持个人卫生和进食。未确定俯卧位的最长时间限制。在接下来的4小时内耐受HFNO的患者被纳入本研究。当患者不耐受俯卧位时，辅助其保持侧卧位，改变左右褥疮。在研究期间维持这些干预措施，直至满足以下标准之一:仰卧位> 12 h期间，维持SpO2> 92%，FiO2 ≤ 40%，流量≤40l/min；或者气管插管。一旦使用HFNO达到临床稳定性和气体稳定性，就逐步戒断。逐步降低 FiO2 直至达到 ≤ 40%。随后，逐渐降低流量水平，直至达到 ≤ 40 L/min。一旦满足这些要求，在仰卧位放置一个低流量鼻导管，氧气流量为 3-5 L/min。根据医疗团队的标准，允许使用镇痛药物(阿片类药物、扑热息痛)或轻度镇静(右美托咪定)。(有关程序的更多详细信息，请参见附加文件1。)

变量和测量

我们收集了患者的人口统计数据（年龄、性别、体重指数 [BMI]）、合并症、入住 ICU 时的严重程度评分（APACHE II 和 SOFA）、疾病的年表（从症状出现到入院和 入住ICU 的时间）、生命体征、实验室参数、呼吸率氧合指数（ROX 指数）和胸部计算机断层扫描评分（CT 评分）确定为肺部受累的总和，范围从 0（无受累）到 25（最大受累）。

本研究的主要暴露量为清醒俯卧位。为便于分析，我们将清醒俯卧位定义为每天保持该体位至少6 h，基于最近的证据表明这是可能影响ETI率的最小时间。我们还收集了每位患者俯卧的小时数和至少俯卧6小时的天数信息。记录了以下数据:(a)病人采用的主要体位，定义为患者花费大部分小时/天的位置，即俯卧、侧卧或仰卧位；(b)该体位的平均小时/天人数；和(c)在≥6h/天的时间内暴露于所述位置的天数(AW-PP)。未接受俯卧位至少6小时的患者作为对照组。由于最初在纳入的患者总人群中尝试了AW-PP暴露，因此对照组中的一些患者可能存在一定程度的俯卧暴露(<6h/d)。主要结果定义为接受了气管插管。插管的决定是根据主治医疗团队的标准做出的。然而，对于符合以下标准的患者，建议进行插管:神经功能状态恶化、血流动力学不稳定，或如果符合以下标准中的两项或多项:血氧饱和度下降，SpO2<90%，持续5min以上(不能用技术故障来解释)，呼吸肌疲劳体征无改善，无法控制气道分泌物和pH<7.30的呼吸性酸中毒。次要结局是医院死亡率。此外，我们还描述了其他临床结果:ICU和住院时间、气管插管时间以及与AW-PP相关的严重并发症。

统计分析

我们使用描述性统计来描述患者的基线特征。使用标准化均数差评估接受俯卧位和对照组的患者的基线特征之间的平衡。认为10%或以下的标准化均数差表明平衡良好。由于治疗分配不是随机分配的，因此使用治疗加权的反向概率(IPW)来控制潜在的适应症混杂(附加文件1:表E8)。IPW是用于汇总治疗分配的条件概率的倾向评分法的扩展。基于主题知识和先前的文献，我们使用直接非循环图(DAG)来识别和选择可能与清醒俯卧位和研究结果相关的变量(附加文件1:图E3)。首先，我们通过拟合以清醒俯卧位作为二元结果的多变量逻辑回归模型，建立了倾向得分。模型中包括以下潜在混杂因素:年龄、性别、身体质量指数、合并症、吸烟状况、SOFA和APACHE评分、从症状出现到住院的天数、ICU入院前的输氧治疗(天数和给药模式)、抗生素治疗、皮质类固醇治疗、ROX指数、TC评分、C反应蛋白(CRP)和轻度镇静的使用。一旦倾向得分被创建，每个患者被分配一个与倾向得分所估计的被治疗的可能性成反比的权重。通过移除具有极端权重(即百分位数<1%和> 99%)的观察结果，稳定和调整了这些权重。最后，以清醒俯卧位为主要暴露量，气管插管为因变量，拟合logistic回归模型进行初步分析。该模型是通过前面的程序使用加权总体进行拟合的。此外，我们在模型中纳入了参与者中心和自疫情病发作以来的时间序列作为独立变量(双稳健方法)。关联度量表示为具有95%置信区间(CI)的比值比(OR)，该比值比是使用自举创建的，用于说明加权总体的相关性。

无法预测大流行的动态和入住 ICU 的患者人数。考虑到缺乏干预效果的数据，在没有预先确定样本量的情况下，连续招募了尽可能多的患者。为了评估我们发现的稳健性，进行了几项事后敏感性分析。首先，根据接受清醒俯卧位的小时数(≥8、≥12和≥ 16h/d)对暴露量进行重新分类。其次，我们根据低氧血症严重程度(PaO2/FiO2<150mmHg和<100 mmHg)和优势体进行了限制性分析体位(俯卧、侧卧或仰卧位)。最后，我们进行了一项限制性分析，比较了AW-PP>6 h与俯卧位“零”小时患者。考虑到存在无法测量的混杂因素的可能性，我们对e值进行了估计，以此确定此类无法测量的混杂因素与暴露量和结果之间的关联程度，以充分解释估计的影响。每项检查均为双侧，p值<0.05视为具有统计学意义。所有分析均采用STATA版。有关统计分析的更多详细信息，请参见附加文件1。 

三、结果

在研究期间，580 名 COVID-19 相关 ARF 患者入住参与的 ICU(图1)。335例患者符合纳入标准并纳入分析，其中187例(56%)接受HFNO治疗且AW-PP≥6h/天(干预组)，148例(44%)接受HFNO治疗但未完成6h清醒俯卧位，因此作为对照组(非PP)。AW-PP组患者中位值(p25-75)为12(9-16)h/天的俯卧位，持续5(3-8)天。对照组中，84例患者(25%)主要保持侧卧位，中位(p25-75)时间为8(6-10)小时和3.5(2-6)天；并且64名患者(19%)主要保持仰卧位(图1)。表1中描述了IPW前后的研究人群的基线特征和组间的平衡情况。(更多详细数据见附加文件1:表e1)尽管群体之间存在差异(如年龄、性别、APACHE评分、合并症、氧疗前天数和C反应蛋白)，按IPW加权后，所有变量的值为平衡的，显示小于的标准化差异＜0.1(表1及附加文件1:图E1-E2)。

作为加权的结果，在IPW后伪数据集内，俯卧位和非俯卧位患者的总数略有不同

CRP: C反应蛋白；CT评分:计算机断层扫描评分；HFNO:高流量鼻氧；乳酸脱氢酶:PaCO2: CO2血压；PaO2/FiO2:动脉血压(PaO2)与吸入氧分数(FiO2)之比。SaO2/FiO2:动脉血氧饱和度与吸入氧分数之比

a数值变量以中位值和25.75%表示。二分分类变量表示为n (%)。标准化差值> 0.1表示各组之间的不平衡HFNO前，患者通过以下三种方式中的某些方式接受O2治疗:低流量O2插管、文丘里面罩和非再呼吸面罩(另见表2)。该值表示变量在组之间的平均分布

c包括在以清醒俯卧位作为主要暴露量的逻辑回归模型中的变量

d54名患者在入住ICU时未接受CT扫描。这些值被估算为每个群体人口的平均值

表2和表e2(附加文件1)列出了研究组中与氧疗和俯卧位暴露相关的变量。无患者接受正压无创通气作为呼吸支持。AW-PP组中有44名患者(23%)和非PP组中有79名患者(53%)接受了插管(附加文件1:表E3)。在加权人群中，气管插管的OR为0.27(95%CI0.14–0.47)，在加权人群中按中心和疫情时间调整的OR为0.36(0.2–0.7)(图2和附加文件1:表E4)。123 名需要 ETI 的患者发生 ETI 的原因是呼吸衰竭进展 [n = 120 (98%)] 和血流动力学衰竭 [n = 3 (2%)]。在 ETI 的敏感性分析中，调整后的 OR 随着俯卧位暴露量的增加（以小时/天为单位）逐渐降低，从而产生剂量反应效应（图 2 和附加文件 1：表 E4）。当根据PaO2/FiO2比定义的呼吸衰竭的严重程度进行评估时，AW-PP暴露对ETI的Te影响保持不变(附加文件1:图E5)。当根据研究期间采用的主要体位比较人群时，发现AW-PP与仰卧位组之间存在差异，但AW-PP与侧卧位组之间不存在差异(附加文件1:图E6)。分析结果仅限于AW-PP>6 h的患者与俯卧位“零”小时的患者(n=103)显示OR=0.29(0.3–0.6)(附加文件1:图E7)。AW-PP组中21名患者(11%)和非PP组中有47例(32%)在给药期间死亡。在加权人群中，医院死亡率的OR为0.58(0.19–1.77)，加权人群中按中心和疫情时间调整的OR为0.50(95% CI 0.19–1.31)(图3和附加文件1:表E5)。在患者继续使用HFNO期间(ETI之前)，各组均发生一例死亡。在医院死亡率敏感性分析中，调整后的OR随着俯卧位暴露量的增加而逐渐降低(以h/天为单位测量)，当暴露量≥ 8 h/d时，OR真正降低[OR 0.37(95% CI 95 0.17–0.8)](图3和附加文件1:表E5)。分析结果仅限于AW-PP>6小时的患者，而非俯卧位“零”小时的患者位置(n=103)显示OR0.37(0.2–0.8)(Addi-国家文件1:图E7)。其他临床结果见表E3(附加文件1)。AW-PP和非AW-PP的ICU和住院时间分别为[中位值(p=25-75)]9(6-14)比12(7-20)天(p 0.0012)，15(11–25)比20(13–32)天，(p <0.002)。AW-PP和NON-PP的气管插管时间分别为3(1-4)1与1(1-3)3天(p<0.017)(附加文件1:图E7)。列出了功能结果在表E6(附加文件1)中，95%保持俯卧姿势至少6小时的患者在ICU出院后设法下床活动。与通气患者呼吸参数相关的变量列于表E7(附加文件1)。AW-PP组中有3例患者出现严重并发症:俯卧位晕厥，需要ETI；心肺骤停，需要ETI；动脉管移位伴出血和低血压(不需要ETI)。

四、讨论

在这项针对接受HFNO初始治疗的新冠肺炎相关急性呼吸衰竭患者的多中心前瞻性观察研究中，即使在对潜在混杂因素进行调整后，每天俯卧至少6 h与气管插管风险较低相关。随着俯卧位暴露量(以h/天为单位测量)的增加，这种关联更加一致，因此证明了剂量反应效应。此外，当暴露时间>8小时时，俯卧位与较低的医院死亡率风险相关。

自疫情开始以来，关于开始有创机械通气的适当时间的决定一直是一个令人关注的问题。有人认为，延迟插管可能导致患者自感肺损伤。因此，一些作者建议采用早期插管策略。然而，这种策略的潜在益处必须与有创机械通气相关的并发症进行权衡，包括更高的严重感染和死亡风险。接受有创机械通气治疗的新冠肺炎病患者的死亡率特别高，60岁以上患者的死亡率超过70%，强调在决定哪些患者将从此策略中获益时需要谨慎。俯卧位和HFNO均可发挥积极的生理作用，改善结局。俯卧位已显示可改善通气灌注比，这可以解释氧合的改善，但也可降低整体肺应变，确定更均匀的局部应变分布，这可预防通气诱导的肺损伤。当暴露时间提前和延长时，俯卧位已被证明可降低中度至重度ARDS通气患者的死亡率。因此建议这些患者俯卧位>12h。HFNO增加呼气末肺容积，减少呼吸努力，有利于更均匀的通气分布。此外，HFNO还可降低急性低氧性呼吸衰竭患者的ETI率，PaO2/ FiO2比值<200 mmHg。

已在病例系列中评估了在AW-PP中独立或联合应用HFNO和通气的可行性。在我们的研究中，这些干预措施同时并系统地应用于一个连续患者队列。由于研究组显示基线变量存在差异，因此采用倾向评分法(IPW)对这些变量进行加权，从而进行因果近似。结果显示了各组之间变量值的平衡分布，从而允许假设总体互换性。鉴于在疫情过程中，随着经验的积累，参与的医疗团队可能会采取不同的行动，基于纳入患者和中心时的疫情时间进行了第二次调整(“双稳健”)。限制性组的敏感性分析采用相同方法。从第二次分析中获得的结果与第一次分析的结果更加一致。

最近一项比较HFNO与HFNO+AW-PP的荟萃分析显示，联合治疗组的ETI风险降低。重要的是，作用很小，对死亡率或其他相关临床结果没有益处。这些结果可以用治疗组的AW-PP暴露时间短(5h)来解释。继续服用AW-PP>8 h/d的患者治疗失败(主要是ETI)率较低。但本研究未旨在评估暴露时间对AW-PP的影响，且未按暴露时间对干预组和对照组进行比较。

不同的生理参数从俯卧位开始就得到改善，并随着每次暴露时间的增加而逐渐增加，通气患者可达16-24小时。另一方面，来自观察性研究的证据表明，> 24小时/疗程可能不会增加额外的临床益处。我们研究的依从率很高。56%的患者符合AW-PP(≥6h/d)的定义，在俯卧位上放置数小时（12h/d），从而大大降低了ETI风险。就荟萃分析而言，该暴露时间可以解释我们研究中效应大小(ETI风险)的差异。此外，我们的结果表明≥ 8 h/d可能是影响死亡风险降低的必要时间。

我们的研究有几个优势:(a)来自不同ICU的新冠肺炎相关ARF患者的代表性样本，连续纳入且初始治疗(HFNO)相似，因此最大程度地减少了选择偏倚；(b)使用因果推断和敏感性分析对混杂因素进行彻底处理，该分析显示不同亚人群中的结果一致。本研究的主要限制是通过观察性设计确定因果关系的固有限制，即不考虑不可测量的混杂因素的可能性。采用了几种策略来最小化设计固有的潜在偏差:队列的前瞻性允许我们考虑大多数已知的混杂因素；在调整中使用IPW允许减少多维度并平衡可能影响假设的因素，以及e值的估计。纳入的所有患者均在ICU环境中接受治疗。因此，这些结果不能与在不太复杂的环境(普通病房)中观察到的患者或病情不太严重的患者相关。最后，另一个限制是来自主治团队对插管顺序的非盲态位置的潜在偏差。尽管如此，医疗团队仍遵循方案中预先确定的建议。

五、结论

我们的研究结果表明，在入住ICU并最初接受HFNO治疗的新冠肺炎病和急性呼吸衰竭患者中，俯卧位至少6h/天可降低气管内插管风险，≥ 8h/d可降低死亡风险。

述评：

在新冠肺炎大流行之前，很少有人研究用于治疗未插管患者的俯卧位通气，自大流行以来，用于治疗COVID-19患者的俯卧位通气变得越来越普遍，一项综述与Meta分析（包含15项单臂研究）以及新近的“快速综述”（包含29项研究，仅有1项来自对照组的报告数据）揭示了俯卧位通气治疗COVID-19未插管患者的潜在益处，尽管这受到大量不确定性的影响。总之，这些综述表明俯卧位通气可以改善患者的氧合，但缺少临床收益的证据，且俯卧位的时长因研究而异。                                           本研究比较俯卧位时间对初始接受高流量鼻氧治疗的ICU新冠肺炎相关急性呼吸衰竭患者的气管插管风险和住院死亡率的影响，并分析了不同暴露时间对临床结局的影响。结果显示，在入住ICU并接受HFNO治疗的新冠肺炎相关急性呼吸衰竭患者中，俯卧位至少6h/天可降低气管插管风险，≥ 8h/d可降低死亡风险。本研究的主要优势在于来自不同ICU的新冠肺炎相关ARF患者的代表性样本，连续纳入且初始治疗(HFNO)相似，因此最大程度地减少了选择偏倚；使用因果推断和敏感性分析对混杂因素进行处理，该分析显示不同亚人群中的结果一致。                                           考虑到新冠肺炎大流行的长期性，俯卧位通气可改善患者低氧血症、高碳酸血症、肺顺应性及可复张性，遏制轻型向重型、危重型进展，改善患者临床预后，因此，建议早期实施俯卧位通气。                                                                                        编译：王静静                                           审校：陈霞霞、王璐                                           评述：肖东                                          

原始文献：                                                Esperatti, M; Busico, M; Fuentes, NA; et al.Impactof exposure time in awake prone positioning on clinical outcomes of patientswith COVID-19-related acute respiratory failure treated with high-flow nasaloxygen: a multicenter cohort study.[J].Crit Care.2022,26(1):16. doi:10.1186/s13054-021-03881-2                                              

（仅供医学专业人士参考）

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