研究报告 | IAP抑制剂在研现状

细胞凋亡或程序性死亡是一种天然的细胞周期过程，旨在消除体内不需要或受损的细胞。在健康组织中，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白间存在良好的调节平衡，二者共同作用调控细胞凋亡。但是，癌细胞通过上调抗凋亡蛋白的表达，抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的生长、预后不良和耐药性等问题。

近年来，针对细胞凋亡药物的研发如火如荼。据弗若斯特沙利文统计，2017年，全球细胞凋亡市场规模为1亿美元，主要由艾伯维的Venetoclax贡献。到2022年，细胞凋亡市场规模预计将达到4.3亿美元，2017-2022年复合增长率达109.3%，市场驱动力包括Venetoclax新适应症的获批及同类新药的上市。到2030年，细胞凋亡市场规模有望达到36.3亿美元，2022-2030年复合增长率达31.7%。

图：全球细胞凋亡市场规模（亿美元）

数据来源：弗若斯特沙利文

01

IAP概念及作用机制

细胞凋亡抑制蛋白（IAP，Inhibitor of Apoptosis）能够抑制细胞内凋亡作用，其失调通常与炎症、肿瘤发生及生长相关。1993年，科学家在杆状病毒中首次发现了细胞凋亡抑制蛋白（IAPs），至今，已有8种IAPs蛋白家族成员相继被发现，包括NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin。

IAP可直接结合Caspase，抑制Caspase的活性，预防细胞凋亡。Caspase是一类半胱氨酸蛋白酶，在细胞凋亡信号传导的级联反应中发挥协同作用。当受到包括Fasl、TNF、Granzyme-B等促凋亡刺激时，Caspase活化，一方面可导致促凋亡因子CytoC的释放，另一方面可激活Smac蛋白的释放，拮抗IAPs与Caspase蛋白的结合。这种级联作用的结果是细胞内大量蛋白质的裂解，细胞的解体和死亡，最后导致细胞的吞噬和细胞碎片的清除。但是，当抗凋亡蛋白过表达时，通过与Caspase激酶结合，抑制Caspase的活性，预防细胞的凋亡。

细胞凋亡通路示意图

02

IAP抑制剂

IAP抑制剂可分为Smac模拟物和非肽类小分子两类，其中Smac模拟物可依据结合位点的数目分为单体和二聚体抑制剂，单体抑制剂能与XIAP、cIAP1、cIAP2结合，激活Caspase-9活性，解除IAP对Caspase的抑制作用，相关药物包括LCL161、AT-406等；二聚体抑制剂可激活Caspase-3/7/9的活性，达到促进细胞凋亡的目的，相关药物包括APG-1387。

（1）LCL161：LCL161是由诺华研发的一种线粒体促凋亡蛋白质类似物，通过抑制抗凋亡蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。在2015年ASCO上，诺华公布了LCL161联合紫杉醇的Ⅱ期临床结果，尽管LCL161联用紫杉醇在GS+组的pCR达38.2%，显著高于对照组（紫杉醇）的17.2%，但从整体来看，试验组的pCR仅为16%，甚至不及对照组16.5%的pCR。而在GS-组中，试验组仅5.6%的pCR更是糟糕。因此，数据无法证明LCL161具有抗肿瘤效果。此外，在不良事件方面，试验组的风险明显提升，3级及以上发热率达17.9%，对照组仅1%；肺炎发生率达10.4%，对照组仅1.9%。

（2）AT-406（Debio1143）是一款强效凋亡蛋白抑制剂的口服强效IAP拮抗剂，其针对cIAP1、cIAP2和XIAP蛋白结合的IC50值分别为12.3、22.1和225nmol/L。2020年2月，AT-406获FDA突破性疗法认定，用于与标准化疗及放疗方案联合，治疗初治的无法切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。Ⅰ/Ⅱ期结果显示，AT-406联合标准治疗方案治疗3个月的ORR达62.5%，至治疗6个月时提升至66.7%；标准疗法治疗3个月的ORR达66.7%，6个月时下降至47.9%。联用方案有望使患者获得更长久、更有效的缓解。2021年3月，默克以11亿美元获得AT-406全球独家权益。

图：AT-406化学结构

（3）APG-1387是亚盛医药自主研发的新一代IAP抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPS诱导和加速细胞凋亡的进程。2020ASCO公布了APG-1387治疗晚期实体瘤的Ⅰb期结果，在37名可评估的患者中，总体ORR达10.8%，DCR达43.2%。非小细胞肺癌队列达到50%的ORR和100%的DCR；结直肠癌队列包括1例PR和3例持久SD，ORR达12.5%，DCR达50%。

同时，亚盛医药还披露了APG-1387联用帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰb试验结果，在25名可评估的患者中，ORR达8%（2/25），DCR达52%。部分缓解包括一名先前接受过5线治疗的ER+、HER2-乳腺癌患者（但因肺炎退出），与一名PD-1阴性的非小细胞肺癌患者。

除了肿瘤适应症，亚盛医药就APG-1387正开展慢性乙型肝炎的临床治疗。在慢性乙肝病毒感染过程中，慢性乙肝病毒本身或炎症因子可能通过促进肝细胞cIAPs分子的表达，抑制细胞免疫介导的凋亡效应，促进感染肝细胞的存活，导致感染持续存在。2020年，APG-1387联合恩替卡韦治疗慢性乙肝进入Ⅱ期临床。

图：APG-1387作用机制图

小结

IAP是细胞凋亡和促存活信号通路的重要调节因子，其失调通常与肿瘤发生和生长息息相关。除了肿瘤适应症外，IAP抑制剂乙肝适应症的临床试验也正在推进中，亚盛医药的APG-1387已处于临床Ⅱ期。放眼全球，尽管尚无IAP抑制剂获批上市，但随着研究的深入，IAP抑制剂有望大放光彩。

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