悦读前沿 | 癌症患者血清胆固醇水平与预后的关系

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哈尔滨医科大学附属第一医院 邢照娜 李俭强 李悦

背景

心血管疾病和癌症是全球主要的死亡原因，两者存在共同的危险因素（吸烟、肥胖、糖尿病等），因此存在相似的病理生理学机制。由于社会老龄化加剧，癌症同时合并心血管疾病的发生率逐年上升，这也催生了肿瘤心脏病学的形成。目前，许多医疗中心都在为接受抗肿瘤治疗的癌症患者提供心血管疾病诊疗服务，一方面是为了在早期阶段检测抗肿瘤治疗的心血管不良反应，另一方面是处理可能存在的心血管危险因素。

本研究分析了在定期心脏监测下，接受治疗的癌症患者常见危险因素（包括胆固醇水平）对死亡率的影响。

方法

这是一项前瞻性研究，551名来自MARCO注册研究的癌症患者入选，男女比例相当（273名男性、278名女性），详细记录每位患者的肿瘤和心脏病史，以及其他危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病和尼古丁摄入量等。

抗肿瘤治疗包括蒽环类、紫杉烷类、单克隆抗体和放射疗法。

首次癌症诊断时间作为随访开始时间，全因死亡作为主要终点，平均随访时间为41个月。

结果

心血管危险因素中，高血压（59%）最常见，其次是高脂血症（31%）和吸烟史（28%），而糖尿病（17%）和既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）（8%）并不常见。随访期间，140名患者（25.4%）发生死亡。死亡患者首次确诊癌症时年龄更大，肿瘤恶性程度更高，合并心脏疾病或有卒中/TIA 病史的也更为常见。与存活患者相比，死亡患者的总胆固醇水平显著降低，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平没有显著差异（见表1）。

鉴于死亡患者的总胆固醇水平显著降低，进行ROC分析明确总胆固醇的最佳阈值（敏感性和特异性之和最大化），与死亡率风险增加相对应。如图1，将<152mg/dL作为阈值（灵敏度54%、特异性72%；AUC 0.66，p<0.0001）。

在所有入组患者中，不同部位的肿瘤患者总胆固醇水平存在差异（图a） 。

肝胰胆管系统肿瘤（HPB）、耳鼻喉肿瘤（ORL）以及罕见肿瘤患者（如生殖细胞肿瘤、原发性不明癌）的总胆固醇水平低于152mg/dL。其他肿瘤患者（胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、肺癌等）的总胆固醇水平相似，介于160mg/dL和180mg/dL之间。而黑色素瘤、脑瘤及乳腺癌患者的总胆固醇水平显著升高，超过190mg/dL。

根据肿瘤发生部位不同，比较死亡患者和存活患者的总胆固醇水平。

整体上，死亡患者的总胆固醇水平显著低于存活患者，这在患有血液肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌和脑肿瘤的患者中尤为明显，具有统计学意义（表2）。然而，与存活患者相比，死于HPB肿瘤或肺癌患者的总胆固醇水平较高，但未达到统计学意义。

在死亡患者中，间充质肿瘤（肉瘤、血液肿瘤）、胃肠道、泌尿生殖系统和HPB肿瘤患者的总胆固醇水平最低（<152mg/dL）。妇科肿瘤和前列腺癌患者的总胆固醇水平与整个研究人群相当，约为160mg/dL。肺癌和恶性黑色素瘤患者的总胆固醇水平最高（>170mg/dL）（见图b）。

讨论

癌症患者的低胆固醇水平提示疾病处于更活跃的阶段，需要利用更多胆固醇去形成新的癌细胞，所以患者预后差。与存活患者相比，死亡患者总胆固醇水平显著降低，在间充质肿瘤、脑肿瘤和乳腺癌患者中最为明显，而这些患者都有很高的有丝分裂率，因此支持上述假设。

胆固醇不仅是多种激素和胆汁酸的前体，而且在细胞膜结构中起着重要作用，参与许多生化过程。由于肿瘤可以利用胆固醇进行细胞分裂，胆固醇和脂蛋白已被视作新的抗癌靶点。他汀类药物不仅能调节细胞内胆固醇的合成，还可改变肿瘤细胞膜上的胆固醇含量，被认为具有抗肿瘤作用。

本研究中，低胆固醇水平与癌症死亡率增加相关，而医源性降低胆固醇被认为具有抗癌作用，看上去似乎有些矛盾。究其原因可能是测量方法的问题，血清胆固醇只反映了不同细胞之间的胆固醇交换，而测量细胞内胆固醇水平和组成可能更重要。推测肿瘤患者和接受他汀类药物治疗患者的细胞内胆固醇组成可能存在明显差异，后者细胞内胆固醇水平可能更高，但这在多大程度上影响细胞分裂，是否在肿瘤治疗中具有保护作用仍无法确定。

点评

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 庞慧

该项前瞻性研究探索恶性肿瘤患者的血清胆固醇水平与预后的关系，发现血清胆固醇水平低的患者预示不良预后。这项研究结果在临床实践中具有重要的意义，一方面可以为临床医师判断癌症患者的预后提供参考，另一方面为恶性肿瘤患者进行有效的血脂管理提供理论依据。在以往的研究中发现高胆固醇水平可以增加乳腺癌患者的转移风险。该研究提出两项矛盾的研究结论可能是由于检测方法的不同所导致，那么未来我们急需解决的问题便是明确两者检测方法的不同之处，正确指导肿瘤患者的血胆固醇监测，最终提高该项研究结果的准确性并应用于临床中更好的进行恶性肿瘤患者的预后判断。

「肿瘤心脏病学-悦读前沿」是三度医学 | 中国肿瘤心脏病网于2022年开展的专栏，由哈尔滨医科大学附属第一医院的李悦教授团队推出。本专栏精选肿瘤心脏病领域国际顶级期刊的最新文献，了解肿瘤心脏病学会议与论坛的最新动态，获取最新研究结果。

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