Adv Mater：仿生脂蛋白系统，重塑肿瘤物理屏障，增强免疫检查点抑制剂治疗效果

基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗正在成为一种革命性的肿瘤治疗方案，但其仅适用于一小部分癌症患者。ICIs的临床反应主要依赖于肿瘤组织中浸润的效应T淋巴细胞 （CTL） 识别并杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤组织中CTL浸润非常有限，且复杂的瘤内物理屏障严重阻碍着CTL的浸润，削弱了ICIs的治疗效果。因此，如何重塑肿瘤内物理屏障以增强CTL的浸润成为提高ICIs介导的免疫治疗迫切需要解决的难题。

近日，上海药物所 张志文 研究员、 李亚平 研究员以及沈阳药科大学 王思玲 教授团队合作，在 Advanced Materials 期刊发表了题为： Bioinspired lipoproteins of furoxans-oxaliplatin remodels physical barriers in tumor to potentiate T-cell infiltration 的研究论文。

该研究提出并证实利用 仿生脂蛋白系统 高效递送一氧化氮 （NO） 供体-奥沙利铂前药，通过重塑肿瘤物理屏障促进CTL瘤内浸润、增强ICIs免疫治疗的新策略。

针对乳腺癌以及结肠癌临床样本的检测发现，肿瘤部位广泛存在各种细胞外基质组分但CD8+ T浸润严重缺乏。基于此，研究团队设计合成了一种细胞内还原响应的NO供体-奥沙利铂前药 （FO） ，构建高效靶向瘤内各种基质细胞的仿生脂蛋白系统 （S-LFO） 。发现S-LFO能够在肿瘤部位高效蓄积、渗透进入肿瘤深部区域，并可到达瘤内肿瘤相关成纤维细胞 （CAFs） 、肿瘤相关巨噬细胞 （TAMs） 和血管内皮细胞 （ECs） 等基质细胞。

S-LFO处理后能够显著促进肿瘤血管正常化、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除Collagen、Fibronectin和chondroitin sulfate等主要细胞外基质成分，为促进CTL的瘤内浸润铺平了道路。

进一步研究发现，S-LFO能够显著增加肿瘤部位CD3+CD8+ T细胞以及表达IFN-γ、Granzyme B亚型的比例，与对照组相比分别提高2.96、5.02和8.65倍，并且显著促进了CD8+ T细胞向瘤内4T1-GFP癌细胞区域的浸润和扩散能力，进而在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和结直肠癌CT26等肿瘤模型中，与aPD-L1合用显著增强了抑制肿瘤生长和延长存活期的疗效。该策略为重塑肿瘤基质屏障提高CTL浸润增强ICIs的免疫治疗效果提供了一种新方法。

S-LFO重塑肿瘤基质屏障促进T细胞浸润

S-LFO促进CTLs瘤内浸润

上海药物所张志文研究员、李亚平研究员和沈阳药科大学王思玲教授为本文的共同通讯作者，博士王雨琪、谢洪磊和硕士生吴瑶为本位共同第一作者。

论文链接 ：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202110614

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