领异标心 | IL-33/ST2在肾脏纤维化中的作用新进展

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背景

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一种由各种原因引起持续3个月或其以上的慢性肾脏结构和功能障碍的临床综合征。CKD是继获得性免疫缺陷综合征和糖尿病之后导致患者过早死亡的第三大原因。我国慢性肾脏病患病率达10.8%，患者人数超过一亿，而在每100个慢性肾脏病患者中就有一人已经发展成尿毒症。

目前普遍认为肾脏纤维化是严重的CKD患者的潜在病理过程之一；肾脏纤维化最终导致CKD进展为终末期肾病（ESRD），抑制肾脏纤维化可能有助于降低慢性肾脏病的进展速度。因此，有必要对肾脏纤维化的机制进行深入研究，以更好地了解慢性肾脏病的发生发展。

纤维化（Fibrosis）不是疾病，而是由于多种类型组织损伤尤其是在慢性炎症性疾病过程中，组织修复反应失调的结局。临床前模型和临床试验均表明，它是一个高度动态变化的过程。如果组织的愈合反应持续超过正常伤口愈合，组织的修复反应可能会失调、导致细胞因子和趋化因子的产生。肾脏纤维化的主要病理特征是肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质（ECM）的异常和过度沉积，这些改变破坏了肾脏正常的管状和间质结构。

炎症反应是肾脏纤维化进展的关键，涉及了多种细胞因子介导的多响应通路，包括转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介质。白细胞介素33（IL-33）是新近发现的IL-1细胞因子家族成员，是炎症和免疫反应的关键调节因子。

本综述探讨了目前肾脏纤维化中IL-33/ST2通路相关的研究进展，为CKD患者制定治疗方案提供了新的见解。  

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IL-33/ST2通路

IL-33

1999年，IL-33首次在犬蛛网膜出血模型中鉴定。2003年，在人体组织中发现内源性IL-33及其mRNA，并初步定义为来源于高内皮微静脉内皮细胞的一个核因子。2005年，Schmitz等确认IL-33是IL-1家族中的第11个成员，并发现ST2是其特异性受体。IL-33是炎症的调节因子，可诱导Ⅱ型辅助性T淋巴细胞（Th2）介导的固有和适应性免疫反应。由于在炎症过程中IL-33在组织中的表达增加，IL-33是多种炎症性疾病的潜在介质。此外，IL-33在调节免疫应答、维持组织稳态、组织修复和重塑等多种生物学反应中发挥重要作用。

IL-33受体

IL-33受体复合物是由IL-1受体附属蛋白（IL-1RACP）和IL-1受体1型（IL1R1）编码的ST2组成的异二聚体复合物。ST2在结构上具有Toll样受体结构域，目前发现的有四种结构形式，包括2种变异型（ST2LV和ST2V）、一种可溶性ST2（sST2）和一种膜结合型（ST2L），其作用主要是参与免疫系统的调节，主要表达于造血细胞系、淋巴细胞系、尤其是辅助性T淋巴细胞（Th）系。

最重要的亚型是ST2L和sST2，它们在肾脏、肺脏、胎盘和胃中高表达。ST2L是IL-33信号的功能成分，它通过激活下游分子，促进炎症反应，并进行Th2型免疫反应。sST2缺乏跨膜和胞内结构域，可作为IL-33的诱骗性受体，抑制Th2免疫应答。

IL-33/ST2信号通路

当细胞检测到炎症信号、或发生组织损伤或坏死时，IL-33迅速从细胞中释放，并在IL-1RAcP的参与下与特异性受体ST2结合，最终形成IL-33/ST2L/IL-1RACP复合物。随后招募MyD88、IL-1受体相关激酶1（IRAK1）、IRAK4和TRAF6，激活信号通路，从而促进炎症介质产生，发挥炎症及免疫调节作用。然而，这种途径可以通过多种机制进行抑制。例如，sST2可作为与ST2L竞争结合IL-33的诱骗性受体。此外，单一免疫球蛋白IL-1受体相关蛋白（SIGIRR）也能抑制这一途径（图1）。

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IL-33/ST2通路与肾脏纤维化

IL-33与ST2在肾脏的分布

IL-33广泛表达于各种器官，包括心、脑、肾、肝、脾、肺。IL-33主要由非免疫细胞表达，包括上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。此外，活化的巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞也是IL-33的来源，但IL-33的表达水平较低。肾脏免疫组织化学分析揭示了慢性移植功能障碍患者肾小管存在IL-33+细胞。与此同时，在肾移植排斥反应患者的肾小管和间质中也检测到了IL-33。此外，IL-33在大、小肾血管内皮细胞以及肾小管周围、肾小球周围呈组成型表达。

对于IL-33受体，ST2L由参与2型免疫反应的几个免疫细胞选择性表达；而sST2主要由成纤维细胞和上皮细胞表达。ST2在弥漫性皮肤系统性硬化症患者的肾小球、肾小管和管周毛细血管中强表达。ST2可能定位于肾小管和间质间隙。另外，也有研究报道，ST2在小鼠梗阻性损伤后的肾脏中表达于巨噬细胞、双能T和先天淋巴样细胞（T/ILC）、中性粒细胞和单核细胞。然而，ST2在小鼠肾脏其他非免疫细胞中的定位尚未完全阐明，还需进一步研究。

IL-33与ST2在肾脏纤维化中的作用

IL-33/ST2通路广泛参与气道、肺、心、肠、肝、皮肤等多种器官的纤维化。对于大多数纤维化疾病，该通路主要促进炎症反应、促进器官纤维化，最终导致器官功能障碍。

糖尿病、梗阻性肾病、缺血再灌注损伤（IRI）和狼疮性肾炎促进了 CKD的发展。事实上，许多文献显示IL-33/ST2通路加剧了CKD肾脏的结构和功能损伤（表2）。肾脏疾病的进展与IL-33/ST2持续激活有关。因此，IL-33/ST2通路似乎是肾脏纤维化疾病的重要机制。

IL-33/ST2参与肾脏纤维化的机制

在慢性肾损伤和炎症过程中，内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞释放IL-33。这种IL-33激活ST2表达细胞，如极化的M2巨噬细胞、2型先天淋巴样细胞（ILC2s）、CD4+T细胞和iNKTs，从而引发炎症和组织修复反应。IL-33与其他细胞因子一起促进M0巨噬细胞向M2巨噬细胞的转化，而这些M2巨噬细胞的持续存在有助于纤维化。此外，在UUO诱导的肾脏纤维化过程中，IL-33通过促进M2巨噬细胞的活性和增加IL-13和TGF-β1的分泌， 加重肾损伤并促进肾脏纤维化；与此同时，ILC2s在受损肾脏中被激活，UUO小鼠模型肾脏中ILC2s含量增加。ILC2s促进肺和肝纤维化，可分泌Th2特异性细胞因子，如IL-4和IL-13，进而表现出明显的促纤维化活性。持续高水平rIL-33刺激下的ILC2s在肾脏纤维化中的作用有待进一步研究。

此外，IL-33还能促进iNKTs的激活和中性粒细胞向炎症组织的浸润。IL-33促进IRI中iNKT细胞产生IFN-γ/IL-17A，进一步扩大肾组织损伤。CD4+T细胞对肾脏纤维化的进展也至关重要。此前有研究报道，在注射sST2的急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，肾脏CD4+T细胞浸润减少。此外，在野生型小鼠中，rIL-33加重了AKI，提高了C-X-C基序配体1（CXCL1）的水平，但在CD4缺陷小鼠中未见类似结果。这些结果表明IL-33的有害作用可能是通过CD4+T细胞介导。

除了IL-33/ST2通路对上述免疫细胞的影响外，少数研究还报道了其对非免疫细胞的影响。IL-33通过激活p38 MAPK信号通路，促进HK-2细胞上皮间质转化（EMT）参与移植后间质纤维化。IL-33在肾小管间质肌成纤维细胞和血管周围内皮细胞中高表达。在梗阻性肾病，IL-33/ST2通路上调可能促进肾小管细胞损伤和间质纤维化；在系统性红斑狼疮（SLE），IL-33/ST2信号通路的上调主要通过肾脏EMT促进肾小管细胞损伤和纤维化。此外，有研究发现IL-33加重IRI后肾脏纤维化，而sST2通过抑制IL-33明显抑制IRI应激小鼠肾脏胶原沉积。

一般来说，IL-33/ST2通路在肾脏纤维化进展中的作用机制可概括为两个方面（图2）。一方面，该通路促进某些免疫细胞分泌促炎和促纤维化因子，如IL-4、IL-13和TGF-β，这些细胞因子促进炎症。TGF-β是肾脏纤维化的重要中枢介质，既往研究表明IL-33表达与TGF-β呈正相关。IL-33/ST2与TFG-β之间的具体联系及机制有待进一步研究。另一方面，IL-33/ST2途径可通过触发肾小管上皮细胞EMT，激活髓系成纤维细胞而促进纤维化发生。然而，该通路对肾脏其他非免疫细胞如集合管细胞和足细胞的影响尚不明确，需要进一步研究。

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IL-33/ST2通路对的潜在价值

IL-33/ST2通路：拥有广泛前景的肾脏疾病生物学标志物

肾脏疾病患者早期缺乏临床症状，目前，最常用于识别肾脏疾病进展的生物标志物是血清肌酐（Cr）和估计肾小球滤过率（eGFR），然而，这两种指标精确度低，故需要更敏感的标志物用于肾脏病的早期预测。早期发现和纠正可改变的危险因素可降低肾功能下降的速度。

IL-33和ST2主要用于心脏病患者的生物学标志物。sST2已被证明能够独立预测心力衰竭（HF）、主要心血管事件以及患者的死亡率。另外，心肌梗塞患者的心脏ST2 mRNA和血清ST2蛋白水平均升高。此外，IL-33还与血管疾病功能障碍有关。IL-33能有效激活受损心脏的2型细胞因子环境，并与心功能恶化和心脏重构有关：慢性HF患者血清IL-33和sST2水平升高，且随着心功能的恶化而持续升高；终末期HF患者心肌组织中IL-33和ST2表达升高。IL-33与sST2的水平与心脏纤维化程度及TGF-β1的表达水平显著相关。可见IL-33/ST2通路在心脏纤维化的进展中起调节作用，从而使其成为心力衰竭预后和诊断的有用工具。

众所周知，心脏和肾脏同为人体的重要脏器，心、肾疾病可相互影响，急性或慢性心脏病可直接导致急性或慢性肾功能恶化，反之亦然，这种现象称为心肾综合征。HF是肾脏疾病、尤其是ESRD患者的主要心血管并发症和主要死亡原因。鉴于已知血清IL-33和sST2水平可以反映心脏功能，对其是否也可能反映肾功能进行调查。在急性HF和肾功能不全患者中，sST2循环水平独立且与不良利尿反应呈负相关。IL-33和ST2水平随着CKD分期的逐步进展而增加。在危重症患者的队列研究中，sST2表达升高的患者预后最差。然而，一些研究表明sST2比IL-33更能反映肾脏疾病患者终末期透析的风险。例如，Bao等未观察到CKD患者和健康人群血清IL-33浓度有任何差异，但患者血清sST2水平相比健康人群升高；通过相关性分析发现sST2水平与疾病严重程度存在显著相关性；sST2与ESRD参数相关，而与IL-33无关，血清sST2浓度与血清尿素、肌酐呈正相关。因此，IL-33能否作为肾脏疾病患者的参考指标尚不明确，但sST2似乎是一种很有前途的肾脏疾病生物学标志物，值得进一步研究和广泛应用于临床。

IL-33/ST2通路可作为CKD的新治疗靶点

ESRD患者需要透析或肾移植，但由于费用高昂，因此这种治疗方式在非发达国家的使用有限。糖皮质激素是治疗肾脏疾病的主要药物，但考虑到糖皮质激素的不良反应众多，包括感染、高血压、骨质疏松等，临床上的使用受到了很大限制。因此，有必要确定新的治疗靶点和药物，以防止疾病进展并最终死亡。

IL-33/ST2通路在肾脏纤维化中起关键作用。尤其是在IL-33缺陷转基因小鼠体内的研究进一步证实了IL-33/ST2通路在肾脏纤维化进展中的重要性。因此，IL-33/ST2通路可能形成CKD新的治疗靶点。

IL-33阻滞剂可能是CKD患者一种新的治疗方式：例如，单克隆抗体阻断IL-33是一种新型的免疫治疗剂。此外，IL-2和IL-33，特别是作为一种混合细胞因子，可以增强Tregs和ILC2s，预防肾损伤。考虑到IL-33在长期刺激下可成为有害因素，这种方法可能只适用于短期治疗。

中药和其他天然植物化合物具有一定的治疗优势，如价格低廉和容易获得。因此，这些形成了新药开发的良好选择。中医药在肾脏纤维化病例中的应用也得到了广泛研究（表3），但针对IL-33/ST2通路的资料并不多。毛蕊异黄酮（一种异黄酮，黄芪的主要成分）广泛用于改善糖尿病和糖尿病肾病的症状：与糖尿病大鼠相比，毛蕊异黄酮治疗显著降低IL-33和ST2的mRNA表达和蛋白水平，最终延缓了肾脏纤维化事件的进展。此外，黄芪甲苷（AS-IV）、蛇床属蛇床子素和红景天苷也能降低IL-33，改善病情。由于这些研究是在非肾脏疾病中进行的，因此，这些中药对肾脏IL-33/ST2信号的作用还有待研究。

其他天然植物化合物也能减弱IL-33的表达。白杨黄素（CR）作为在许多植物提取物中发现的黄酮类化合物之一，对CKD有改善作用，还可以减轻PbAc引起的肾脏炎症反应，显著降低肾脏IL-33水平。姜酮（ZO）是干姜根的一种成分，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种药理活性，Kandemir等发现ZO显著降低了VCM肾毒性中IL-33的水平。

综上所述，阻断IL-33/ST2通路可能是今后治疗肾脏疾病的一种新的治疗策略。毛蕊异黄酮、CR和ZO可以降低IL-33水平以保护肾功能，从而使它们成为潜在的新药。针对IL-33/ST2的其他有效天然化合物仍待发现并用于治疗肾脏疾病。  

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结论

本综述重点讨论了IL-33/ST2通路在肾脏纤维化发生发展中的作用以及这一过程的潜在机制。IL-33激活免疫细胞，促进某些细胞因子的分泌，进一步加重炎症；但在肾脏其他非免疫细胞中，IL-33可导致肾小管上皮细胞发生EMT，并激活肌成纤维细胞。许多临床研究表明，IL-33/ST2通路可能是肾脏疾病的有效生物标志物，对CKD的早期诊断和患者预后评估具有重要意义。此外，IL-33/ST2通路似乎是一个很有前景的肾脏纤维化治疗靶点，值得进一步研究并广泛应用于临床。  

【参考文献】

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[4] 张亚伟,王兴智.可溶性ST2蛋白在肾脏疾病中的作用研究进展[J].中华肾病研究电子杂志,2021,10(05):292-295.  

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