CCI创新周讯 | 经导管二尖瓣及三尖瓣介入疗法目前的适应症及未来的前景

Mirjam Gauri Winkel1, Fabien Praz1 and Peter Wenaweser1,2*

1瑞士伯尔尼大学小岛医院心脏科, 2瑞士苏黎世哈里斯兰登心脏诊所

瓣膜性心脏病的发病率和死亡率很高，特别是在老年人群中。随着新的经导管治疗方案的出现，在过去几年中，瓣膜性心脏病患者的治疗范围已大大扩展。由于瓣膜功能障碍的病因不同，房室瓣的解剖结构复杂，因此二尖瓣和三尖瓣的介入治疗需要采取个性化和多功能的方法。本文旨在回顾最近的发展，总结现有系统的证据、适应症和局限性，并对经导管介入治疗二尖瓣和三尖瓣疾病的未来进行了展望。

关键词：瓣膜性心脏病、二尖瓣介入治疗、三尖瓣介入治疗、cardioband、mitraclip、pascal、瓣环成形术、缘到对缘修复

介绍

瓣膜性心脏病是一种常见的疾病，尽管它对死亡率和发病率有巨大的影响，但长期以来一直没有得到重视。基于人口的分析表明，在老年人口中，中度至重度二尖瓣和三尖瓣疾病的发病率分别为9.3%和4.0%（1，2）。在美国，瓣膜性心脏病的成本年增量很高[估计为234亿美元（3）]，而且鉴于人口增长和老龄化，预计还会进一步增加。

过去，很大一部分严重的二尖瓣或三尖瓣疾病患者被拒绝接受药物治疗，主要是因为年龄和左心室功能下降，两者都与高手术风险有关（4）。在过去的几年里，随着新的经导管方法的出现，二尖瓣和三尖瓣的介入治疗领域已经得到了广泛的扩展。与经导管主动脉瓣植入术相比，由于瓣膜功能障碍的病因不同，二尖瓣和三尖瓣疾病的介入治疗需要采取更多的方法。本文旨在回顾该领域的发展，讨论目前的适应症和局限性，并试图为二尖瓣和三尖瓣疾病的经导管介入治疗的未来提供展望。

经导管二尖瓣介入治疗

发展现状

长期以来，二尖瓣的治疗完全以外科手术二尖瓣修复或置换为主。然而，开胸手术有一些局限性，包括在老年患者和左心室功能减退者人群中的普及率低、死亡率高（5）。为了进一步改善患者的治疗现状，扩大严重二尖瓣疾病的治疗选择，微创的经皮解决方案已经被引入临床实践。目前的经导管介入治疗大多来自于外科手术。根据其作用方式，可分为四类：瓣叶夹合术、直接和间接瓣膜成形术、腱索修复术和瓣膜置换术。

MitraClip®(Abbott Vascular, Chicago, US)器械是第一个获得CE标志和FDA批准的用于治疗原发性和继发性MR的经导管技术(6)。自2003年首次植入以来，全球已进行了超过10万例手术。由于其微创的方法和与自体解剖结构的有限干涉，它具有很高的安全性，并能使病人快速恢复（7，8）。

第一个评估MitraClip系统疗效的随机试验是EVEREST II试验。279名患者（27%患有继发性MR）被分配到经导管组或手术治疗组。5年后，各组之间的死亡率没有差异（20.8% vs. 26.8%；P = 0.4）。在原发性MR中，经导管组的主要终点（免于死亡、MV手术或再手术以及3+或4+MR）出现的频率更高（54.5% vs. 23.8%；p < 0.001），主要是由于MR手术的复发率更高，而在继发性MR患者中没有明显差异（59.5% vs. 71.4%；p = 0.43）。一项超过6个月至5年的里程碑式的分析显示了MitraClip的长期耐用性与外科手术相当，二尖瓣功能障碍Mitraclip术后免于再手术的比率为77.7%，而外科手术术后免于再手术的比率为76.2%（P = 0.77）（9）。

2018年，有两项随机前瞻性试验比较了单独的优化医学治疗（OMT）和在OMT基础上的MitraClip治疗对严重MR和心衰患者的疗效。尽管MitraClip组的手术成功率很高（92%的MR≤2+），但法国MITRA-FR研究未能显示2年内全因死亡率和心衰住院的主要综合终点有任何差异（OMT为67.1%，MitraClip为63.8%，HR 1.01）（10）。相比之下，美国COAPT研究显示，随访2年后，心力衰竭再住院这一主要终点的相对风险降低了47%（需要治疗的人数为3.1），以及再住院或全因死亡这一次要综合终点降低了37%。手术成功率很高（98%），持续2年（95%），而且手术很安全（97%的患者没有出现手术前后的并发症）（11）。最近，3年的随访数据已经公布，强化了之前的研究结果：与OMT组相比，介入组在症状和生存方面的获益更大（12）。表1强调了这两项研究之间最重要的差异。

表1.MITRA-FR和COAPT研究之间的主要差异[改编自Praz等人（13）]。

这些乍一看相似的研究结果，其不同的原因是来自介入界和心衰界的专家们不断争论的话题。在解释上述结果时，需要考虑以下因素。

(1) 根据欧洲或美国指南对MR严重程度的定义存在差异（14，15）。

(2) COAPT中排除了严重的左心室扩张以及心力衰竭末期的患者。

(3) 在COAPT中由统一的多学科委员会监督OMT的实施。

(4) MITRA-FR的超声心动图和临床随访数据部分缺失。

与COAPT相比，MITRA-FR患者的围手术期并发症发生率较高（14.6% vs.8.5%），而且MR持续降低率较低（1年后83%的患者MR≤2+，COAPT为95%）。这是值得注意的，因为COAPT的分项研究显示，30天后的残余MR（3+/4+级）是随访2年后死亡的预测因素。

虽然来自临床试验和经验的知识状况在不断发展，但MitraClip器械本身只经历了小的修改，最重要的是在2018年推出了带有扩展夹臂的XTR系统（16）。

PASCAL经导管二尖瓣修复系统（Edwards Lifesciences, Irvine, USA）的开发是为了克服迄今为止现有系统的一些内在技术限制。它有更大、更长的臂，有一个中心封堵网，旨在填补瓣膜的缺陷，减少施加在瓣膜组织上的张力，以及有能力单独抓取每个瓣叶。在对23名患者进行了初步的、令人鼓舞的治疗后（17），最近在一项多中心的前瞻性试验中证实了减少MR的可行性和疗效（18）。随后，PASCAL系统于2019年2月获得了用于治疗原发性和继发性MR的CE认证。图1显示了一个植入一个PASCAL植入物后成功治疗严重的继发性MR的说明性病例。

图1. 使用PASCAL装置对继发性MR进行瓣叶夹合的病例。(A）彩色多普勒超声心动图评估MR的基线。(B) 瓣叶捕捉。(C) PASCAL系统的示意图（由Edwards Lifesciences提供）。(D) 彩色多普勒超声心动图对最终结果的评估。

锚定在二尖瓣瓣环内的直接瓣环成形装置和间接瓣环成形装置目的在于在减少瓣环尺寸，从而使继发性MR的瓣叶对合。Carillon Mitral Contour System® (Cardiac Dimensions, Kirkland US) 是第一个获得CE认证的间接环成形术装置(19)。最近发表的REDUCE FMR研究是一项randomized sham-controlled trial，包括120名患者，结果显示与单纯OMT相比，介入组的二尖瓣反流容积以及左心室容积均有统计学意义的减少（20）。到目前为止，已经进行了800多例手术。其他间接瓣环成形术器械正处于临床阶段，如ARTO®器械（MVRX，美国圣马特奥）(21)和Mitral Loop Cerclage Catheter System®（Tau-PNU Medical，首尔KOR）(22)，但尚未获得商业批准。唯一可在市场上买到的直接瓣环成形手术器械是Cardioband®系统（Edwards Lifesciences，Irvine US），在60名患者的研究中取得了良好的早期效果（23）。在12个月时，7名患者（12%）由于复发二尖瓣反流而需要进行第二次干预，61%的患者有中度或轻度的MR（24）。

经导管腱索修复术是一种通过经心尖入路的非外科手术疗法，旨在通过植入人工ePTFE腱索来恢复瓣叶的物理运动。Harpoon® (Edwards Lifesciences, Irvine US)和NeoChord® (NeoChord, St. Louis Park US)系统都是基于这一原理，并已投入商业使用。在最近公布的二尖瓣TRans-Apical neoChordal Echo-guided Repair (TRACER)试验的1年结果数据后，Harpoon已经获得了CE标志。Neochord拥有最多诊疗病例，迄今已治疗1200名患者。该器械的安全性和可行性以及持久性已在TACT临床试验和注册数据中得以证明（25-27）。

虽然过去几年经导管修复二尖瓣的治疗方案发展迅速，但经导管二尖瓣置换术（TMVR）领域仍处于起步阶段，主要受限于不合适的解剖结构导致的高筛选失败率。表2总结了TMVR与修复技术相比的优势和劣势。目前有两种方法：一是在适应症外使用最初为主动脉位置设计的经导管心脏瓣膜（主要用于瓣中瓣、环中瓣和二尖瓣瓣环钙化），二是使用专用器械。最近报道的Tendyne®植入物（Abbott Structural, Santa Clara US）的全球可行性试验的早期结果代表了TMVR在原生二尖瓣的结果。该器械已于2020年1月获得CE标志认证。尽管技术成功率和手术安全性很高，但在1年的随访中，全因死亡率和心衰住院率都很高（分别为26%和31%）（28，29）。其他器械目前正处于临床试验评估阶段，如Intrepid® TMVR系统（Medtronic, Minneapolis US），在一项关键的研究中已经报告了良好的结果（30）。但仍存在需要解决的问题，最明显的问题是左心室流出道梗阻、瓣膜血栓形成和入路问题。

表2. 经导管二尖瓣修复和置换的优点和缺点

目前的适应症和局限性

在二尖瓣疾病领域，外科手术治疗仍然起着主导作用。然而，经导管治疗在特定的临床情况下其意义越来越大，对部分选中的患者来说是一种可行的治疗选择。

原发性MR

由于二尖瓣修复术具有良好的疗效和长期效果，外科是原发性MR的标准治疗手段，当瓣膜解剖结构合适且围手术期风险可接受时，瓣膜修复比起瓣膜置换而言优先选择（15，31）。对于手术风险过高的患者（一般由于年龄原因），经导管治疗应该由跨学科的心脏团队进行评估。根据瓣膜和瓣下的个体解剖结构，可以考虑进行缘对缘修复、腱索置换或二尖瓣置换（32）。

继发性MR

指南指导下的药物治疗和心脏再同步化（如有必要）是基本的初始治疗步骤。对于采取这些措施后仍有症状的MR患者，应考虑采取纠正性的干预措施。在这种情况下，支持手术治疗的证据很弱，生存获益和结果的持久性也不确定（33，34）。然而，需要进行冠状动脉旁路移植的而且存在严重MR的患者应同时进行外科瓣膜治疗（15）。是否进行缘对缘修复术、瓣环成形术或瓣膜置换术，必须使用多模态影像进行一一评估。不同医疗器械的配合，如不同的缘对缘修复系统或缘对缘和瓣膜成形术，可能会提供更加针对患者个体化方法。

通往循环支持或心脏移植的桥梁

晚期心衰患者应首先评估循环支持和心脏移植的情况。作为一种辅助选择，二尖瓣的缘对缘重建可以稳定病情，从而推迟对左心室辅助装置的需求。在COAPT中，使用MitraClip（35）后可以控制左心室功能进一步下降和左心室扩张增加的病情发展，而且介入组植入辅助器械和心脏移植的数量明显减少（4.4% vs. 9.5%，P = 0.01）（11）。

急性严重二尖瓣反流

急性二尖瓣反流通常需要及时外科手术治疗，而除了药物治疗外，还可以通过主动脉内球囊反搏泵（IABP）或Impella稳定病情来缩短手术时间（36）。一些病例报告和登记资料显示，在选定的病人中，紧急缘对缘重建是一种可行的选择（37-40）。

风湿性二尖瓣狭窄

鉴于良好的瓣膜形态，经皮球囊瓣膜成形术仍然是有症状患者的首选治疗方法（15）。对于严重钙化的解剖结构、合并二尖瓣反流或严重的瓣下疾病，外科手术治疗通常是唯一的选择。

瓣中瓣、环中瓣和二尖瓣瓣环钙化

在二尖瓣位置对退化的生物假体进行瓣中瓣治疗也是一种选择，特别是对那些年龄过大的老年患者，再做手术的风险过大。最近发表的一份多中心登记资料显示，ViV（瓣中瓣）手术效果很好，而Valve-in-ring（环中瓣）和TMVR（二尖瓣置换）在重度钙化二尖瓣（MAC）中的手术并发症和死亡率相当高（41）。在MAC(二尖瓣瓣环钙化) 患者中使用专用的假体可能会带来更好的临床效果，最近Tendyne瓣膜的使用经验证明了这一点（42）。对于二尖瓣瓣膜置换策略，一个重要的限制是左心室流出道（LVOT）的潜在梗阻，需要通过术前成像，如4D计算机断层扫描和三维重建，以及3D打印的植入模拟来仔细评估（43-45）。撕裂二尖瓣前叶（LAMPOON）或率先进行房间隔消融术已被引入，作为防止流出道梗阻的技术（46，47）。

未来展望

需要进一步的研究来扩大经导管器械的证据，观察长期的临床结果和耐久性，并在更大的患者群中评估手术的成功收益。一些正在进行的研究旨在揭示经导管治疗与药物治疗、手术治疗或不同器械的头对头比较的益处。例如，CLASP IID/F研究评估了PASCAL系统与MitraClip系统相比的安全性和有效性，该器械比Mitraclip呈现非劣性。其他经导管器械目前正在等待FDA和/或CE标志的商业批准，如Millipede IRIS®（Millipede，Boston Scientific，Marlborough US）用于直接的瓣环成形术（48）。MitraClip系统的新迭代将提供更宽的夹臂，直接测量左心房压力，以及可选的独立瓣叶抓取。RESHAPE-HF2试验（Randomized Study of the MitraClip Device in Heart Failure Patients with Clinically Significant Functional Mitral Regurgitation）旨在为MitraClip系统在慢性心衰患者中的应用提供进一步证据（49）。而MATTERHORN试验（Mitral valve reconstrucTion for advanced Insufficiency of Functional or Ischemic Origin）则将MitraClip与重建二尖瓣手术进行比较（50）。为了更好地了解疾病进展的病理生理学和过程史，研究将有助于更好地选择病人，并进行有针对性的、患者个体化的治疗。

最初，许多器械都开发为经心尖入路，但特别是对于继发性MR和预先存在LV（左心室）功能障碍的患者，这种入路方式会导致高的死亡率。目前，现有的医疗器械系统经过改进和小型化，可以通过经股静脉/房间隔通路进入，从而减少了手术的损伤，降低了手术前后的并发症。与二尖瓣修复术相比，瓣膜置换术的优势在于，特别是对于解剖结构复杂的患者，几乎可以完全解决MR。此外，瓣下结构保持完整。因此，经导管二尖瓣介入治疗的未来可能是在绝大多数患者中进行经皮瓣膜置换术，但必须克服一些技术上的挑战和开放性的问题，如最佳患者选择和适当的抗血栓管理。

三尖瓣介入

现状

严重的三尖瓣反流（TR）在过去一直被忽视，因为它主要与左心问题有关，但也由于成像和分级具有挑战性而经常被低估。同时，一些研究表明，TR是一个独立的预后因素，可预测较差的临床结果和不良的生存率（2，51，52）。然而，由于年龄、合并疾病和一般疾病的晚期，在临床表现时，手术治疗往往不再是一个合理的选择。尽管如此，在过去的几年里，三尖瓣修复和置换的病例数都在增加，但三尖瓣手术后的院内死亡率仍然稳定（8.8%）（53，54）。此外，手术还伴随着较长的住院时间和大量的费用。

随后，出现了新的经导管治疗方案。由于大多数手术都是由左心房瓣膜介入手术改进而来，因此它们遵循类似的基本原则：缘对缘修复增加瓣叶的对合，瓣膜成形术旨在缩小瓣膜的尺寸和瓣膜置换。

迄今为止，应用最广泛的经导管技术是MitraClip系统，其结果令人鼓舞（55-58）：右心室的逆向重构（59）和改善心输出量（60）。对于以前因充血而导致肝酶升高的患者，可以证明其肝酶明显下降（61）。

Cardioband直接瓣环成形术系统（Edwards Lifesciences, Irvine US）最近获得了CE认证，用于治疗功能性TR，这是基于一项前瞻性观察研究的结果，该研究显示了高技术成功率（100%）和心功能的显著改善（6个月后88%的患者处于NYHA I-II级）（62）。

其他经导管方法，如使用腔镜锚定支架的直接瓣环成形术，TriCinch系统，4TECH，Galway IRL（63）或植入双腔镜支架装置[如TRICENTO，NVT，Hechingen DE（64）]，目前正在进行临床研究。

经导管三尖瓣置换术（65）是一个很有前途的选择。然而，由于潜在的RV功能衰竭，特别是在先前描述的肺动脉高压患者中，TR的完全解决可能是关键（66）。

迄今为止的证据主要来自于注册中心的数据和病例报告。TriValve注册中心是第一个收集经导管三尖瓣介入治疗数据的大型国际数据库。中期结果报告了72.8%的手术成功率，不同器械之间没有差异（66%MitraClip、9%CAVI、8%FORMA、6%Trialign、4%Cardioband、4%TriCinch、3%其他）。手术失败（残留的TR≥2+级）被确定为不良后果的预测因素。在30天的随访中，围手术期死亡率为0%，MACCE发生率为10.3%（67）。

最近发表的一项propensity matched case-control study比较了经导管瓣膜治疗和单纯药物治疗，进一步支持了目前的发展。在TriValve注册中心的268名患者中，与单纯药物治疗的患者相匹配，TTVI与生存率有关（死亡率23±3% vs. 36±3%，p = 0.001），并在1年的随访中减少了心力衰竭的再住院（26±3% vs. 47±3%，p < 0.0001）（68）。

目前的适应症和限制

经导管三尖瓣介入手术（TTVI）遇到了一些解剖和技术上的挑战。较薄的瓣叶和较大的结合间隙使瓣叶的对合比左心室的情况更困难。常规使用PASCAL和新迭代的MitraClip XTR系统，都具有延长臂，可以方便抓取（69）。

为严重的TR患者选择正确的治疗方案仍然是主要的挑战。图2试图根据临床经验和迄今为止的数据，提出一种可能的决策算法。重要的是，由心脏植入式电子设备导线诱发的TR患者也可以从经导管治疗中获益，同样的决策标准也适用。为了确定瓣环成形术、腔内支架/瓣膜植入术和瓣膜置换术的适用性，有必要进行先进的成像，包括多方位计算机断层扫描和三维TEE。如果是晚期疾病，可以评估联合手术（例如，连续的瓣膜成形术和缘对缘修复）。

图2：经导管三尖瓣介入治疗的决策方法。TR，三尖瓣反流；OMT，优化药物治疗；PHT，肺动脉高压；RV，右心室。

最近的数据(70)也表明，如图3所示，对二尖瓣和三尖瓣合并疾病采取整体治疗的重要性。

图3. 一例79岁有症状（NYHA III）的男性患者的二尖瓣和三尖瓣缘对缘修复术，手术风险极高（Euroscore II 21%）。基线经食道评估显示严重的MR（A）。经胸腔穿刺后，首先对二尖瓣进行治疗，放置一个MitraClip XTR.，MR降低到1+级（B）。基线时有严重的TR（C），在前叶隔叶连合处放置两个MitraClip XTR，TR减少到轻度（D）。最终透视结果（（E），*MitraClip二尖瓣，+MitraClips三尖瓣）。

未来是什么样子的

严重的TR患者是一个复杂且异质的群体，确定最佳的治疗方法和时机是至关重要的。有必要根据疾病的不同阶段制定相应的策略。需要进一步研究以更好地了解疾病的发生率、病理生理学和支配疾病发展的潜在机制。需要开发新的和验证已有的成像技术，以便对TR的严重程度进行更准确和可重复的分级，以及进行解剖学筛选。

有必要进行专门的前瞻性随机试验以确定TR治疗的真正临床收益。

总结

在过去的几年里，许多用于治疗二尖瓣和三尖瓣疾病的经导管技术已经被引入。未来几年，患者数量将大幅增加，临床适应症进一步扩大。与经导管主动脉瓣植入术相比，二尖瓣和三尖瓣的经皮治疗将在较小程度上替代外科手术治疗，未来该疗法将满足迄今为止尚未得到充分治疗的大量患者的临床需求。

参考文献（略） 

译者简介

尹安远

蓝帆医疗

尹安远，复旦大学物理化学博士，蓝帆医疗上海创新研发中心研发总监，CCI宣传企划部执委。美国项目管理协会PMI认证项目管理专业人士，精益六西格玛黑带。

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本期策划：沈雳

责任编辑：陈宝麟

本文作者：尹安远

后期制作：汪蕊