文献速递 | 术后并发症与持续性术后疼痛的关系：一项多中心前瞻性队列研究

本文由“徐医附院麻醉科”授权转载

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研究背景

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研究方法

研究目的：

对术前运动耐受性测量(METS)多中心前瞻性队列研究进行了二次分析，以确定重大择期非心脏手术后主要术后并发症是否与术后30天和1年的术后疼痛风险增加相关。  

纳入标准：  

①受试者必须年满40岁  

②计划接受全麻和/或局部麻醉（或两者）下的非心脏手术  

③至少因医学原因住院一晚。  

④他们必须有一个或多个围手术期心脏并发症或冠状动脉疾病的临床危险因素。  

排除标准：    

①在进入潜在招募研究时，术前进行可行的完整运动心肺功能测试(CPET)的时间不足(定义为小于24小时)  

②计划使用CPET进行术前风险分层，不依赖于METS研究方案  

③计划手术仅通过血管内途径进行(如动脉瘤腔内修复)  

④植入式心脏复律除颤器的存在  

⑤已知或怀疑怀孕  

⑥曾参与METS研究  

⑦心脏疾病活跃期，CPET绝对禁忌症(美国胸科学会和美国胸科医师学会指南)以及可能排除CPET的情况(如下肢截肢、严重跛行)  

⑧在潜在的研究招募时，收缩压≥180 mm Hg以及舒张压≥100 mm Hg  

• 本报告坚持《加强流行病学观察性研究报告(STROBE)》标准。

• 在对METS研究数据集的二次分析中，我们纳入了所有接受手术并术后存活至少1年的参与者。死亡或失访的参与者被排除在外，因为他们在30天和1年随访评估中都不能报告术后疼痛强度。

• 多伦多联合卫生研究伦理委员会对这种非识别数据的二次分析提供了研究伦理批准。

• 在招募后和手术前，参与者完成了EuroQoL-5D (EQ-5D)三级问卷。

• 手术后，研究人员随访研究参与者以确定是否存在特定的住院并发症，采用改良的Clavien-Dindo方案将并发症的严重程度分为轻度、中度、严重或致命。

• 术后30天和1年，通过电话联系参与者，记录他们的生命状态，并进行问卷调查(包括EQ-5D)。

EQ-5D（EuroQol Five Dimensions Questionnaire），是一套测量健康状态的标准化量表。EQ-5D由欧洲生命质量学会(EuroQol)开发, 可以提供一个简单、通用的健康测量方法。

EQ-5D该量表有3个版本：EQ-5D-5L, EQ-5D-3L 和EQ-5D-Y。EQ-5D 系列量表旨在描述和评价各个疾病领域病人的健康状态。该系列量表已经被广泛用于临床试验、人群研究并且已经在多种疾病领域和人群中证明具有较好的信度、效度以及灵敏度。

主要暴露因素：主要的住院并发症，在改进的Clavien-Dindo方案中定义为中度或重度事件。

主要结局指标：30天的术后疼痛和1年的术后疼痛。

在每个时间点，以中、重度疼痛或不适(基于相关随访评估的EQ-5D)来定义术后疼痛，与术前疼痛或不适相比，疼痛或不适未得到改善。

术前无疼痛的患者，如果患者报告了术后中度或重度疼痛，那么将被视为术后疼痛；

术前中度疼痛的患者，如果患者报告了术后中度或重度疼痛，则视为术后疼痛；

术前重度疼痛的患者，如果患者报告了术后重度疼痛，则视为术后疼痛。

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统计分析

• 使用Stata 16.1 版本软件和R统计语言 4.0.3 版本进行统计分析，以双侧P<0.05定义统计学差异，多重比较未作调整。

• 分类数据采用X²或Fisher精确检验进行比较，连续变量采用两样本t检验进行比较。

• 分别使用多变量logistic回归模型来评估主要并发症与主要和次要结果的调整相关性，以95%置信区间的调整优势比（aOR）表示，模型判别以c指数为特征。

• 为解释连续预测变量(如年龄)和结果之间的非线性关系，使用限制性三次样条图来确定哪些转换或分类是必要的。 

• 在敏感性分析中使用多重插补法来解释159名参与者(10个输入数据集)疼痛缺失(术前、30天、1年)和协变量数据，重新估计了调整后的主要并发症与术后30天和1年疼痛的相关性。在进一步的敏感性分析中，我们估计了调整后的主要并发症与术后30天和1年疼痛的几种不同定义的相关性。首先，在没有任何术前自述疼痛的患者亚群中重复分析。其次，在将术后疼痛重新定义为比术前疼痛或不适更严重的疼痛或不适后，重复回归分析。该分析排除了术前自述有严重疼痛或不适的患者。

• 二次分析的参与者数量由METS研究的样本量计算决定。

Logistic回归：用来计算“事件=Success”和“事件=Failure”的概率。Logistic回归与多重线性回归实际上有很多相同之处，最大的区别就在于它们的因变量不同，其他的基本都差不多。正是因为如此，这两种回归可以归于同一个家族，即广义线性模型。这一家族中的模型形式基本上都差不多，不同的就是因变量不同：

如果是连续的，就是多重线性回归；

如果是二项分布，就是Logistic回归；

如果是Poisson分布，就是Poisson回归；

如果是负二项分布，就是负二项回归。

Logistic回归的因变量可以是二分类的，也可以是多分类的，但是二分类的更为常用，也更加容易解释。所以实际中最常用的就是二分类的Logistic回归。

Logistic回归的主要用途：

1. 寻找危险因素：寻找某一疾病的危险因素等；

2. 预测：根据模型，预测在不同的自变量情况下，发生某病或某种情况的概率有多大；

3. 判别：实际上跟预测有些类似，也是根据模型，判断某人属于某病或属于某种情况的概率有多大，也就是看一下这个人有多大的可能性是属于某病。

c-index，   c指数即一致性指数(index of concordance)，最早是由范德堡大学(Vanderbilt University)生物统计教授Frank E Harrell Jr 1996年提出，用来评价模型的预测能力。c指数是资料所有病人对子中预测结果与实际结果一致的对子所占的比例。它估计了预测结果与实际观察到的结果相一致的概率。c指数的计算方法是：把所研究的资料中的所有研究对象随机地两两组成对子。以生存分析为例，对于一对病人，如果生存时间较长的一位的预测生存时间也长于另一位的预测生存时间，或预测的生存概率高的一位的生存时间长于生存概率低的另一位，则称之为预测结果与实际结果一致。  

一般评价模型的好坏主要有两个方面，一是模型的拟合优度(Goodness of Fit),常见的评价指标主要有R方，-2logL,AIC,BIC等等；另外一个是模型的预测精度，主要就是模型的真实值与预测值之间的差的大小，均方误差，相对误差，c-index等。  

c-index本质上是估计了预测结果与实际观察到的结果相一致的概率，即资料所有病人对子中预测结果与实际结果一致的对子所占的比例。有点类似于ROC曲线下面积。  

C-index的计算步骤为:  

1. 产生所有的病例配对。若有n个观察个体,则所有的对子数应为Cn2(组合数)

2. 排除下面两种对子:对子中具有较小观察时间的个体没有达到观察终点及对子中两个个体都没达到观察终点。剩余的为有用对子。

3. 计算有用对子中,预测结果和实际相一致的对子数,即具有较坏预测结果个体的实际观察时间较短。

4. 计算C=一致对子数/有用对子数。

由上述计算方法可以看出,C-index在0.5-1之间。0.5为完全不一致,说明该模型没有预测作用,1为完全一致,说明该模型预测结果与实际完全一致。在实际应用中,很难找到完全一致的预测模型,既往研究认为,C-index在0.50-0.70为较低准确度:在0.71-0.90之间为中等准确度;而高于0.90则为高准确度。  

OR值（odds ratio）又称比值比、优势比，主要指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值，是流行病学研究中病例对照研究中的一个常用指标。

  OR值等于1，表示该因素对疾病发生不起作用；  

OR值大于1，表示该因素是危险因素；  

OR值小于1，表示该因素是保护因素。  

流行病学中常采用的计算OR 的方法有以下两种：

1. 通过对简单的原始数据资料进行二维列联表分析，得到 OR，但这种方法不能排除混杂因子的影响，容易因混杂因子的影响而得出错误的结论；

2. 采用 Logistic 回归模型，这种方法可以把其它因子调整到同一水平下计算出各因子的比数比，再进行比数比的比较，因此更加科学合理。

公式中，P 为疾病患病率，Xm为因素（连续变量或者二分类变量），βm为因子Xm的系数，β0为方程截距，m 为因素个数。可以推导计算出某一因素 Xj在对其他因素进行调整之后得到的ORj=exp（βj）。

采用逻辑回归模型的方法来计算比值比，并将没有引入混杂因子而计算得到的比值比记为OR。

在逻辑回归模型中引入混杂因子而计算得到的比值比记为 aOR（adjusted odds ratio）。

按照要求对数据进行OR，95%CI及P值的计算后，取具有相关性的变量作为混杂因子，对变量进行调整，计算aOR。

敏感性分析：

敏感性分析是一种通过改变方法、模型、未测量的变量值以及假定来考察结果的改变程度，以确定评估方法的稳健性。敏感性分析的目的是识别那些最易被怀疑的，无支持的假设影响的结果。  

所谓稳健性是指总体结论对分析所用的数据、假定以及方法的各种局限的敏感性。稳健性意味着数据分析的假定和方法改变时，试验的治疗效应和主要结论本质上不受影响。  

多重插补法（Multiple imputation，MI）   是一种基于重复模拟的处理缺失值的方法。它从一个包含缺失值的数据集中生成一组完整的数据集。每个数据集中的缺失数据用蒙特卡洛方法来填补。  

MI为每个缺失值产生一套可能的填补值，这些值反映了无响应值的不确定性，从而产生若干个完整数据集。然后，用针对完整数据集的统计方法对每一个填补数据集分别进行统计分析，把得到的结果进行综合，产生最终的统计推断，这一推断能够体现出由于数据填补而产生的不确定性。    

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研究结果

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讨论

该研究在以下几个方面与Willingham的研究不同：    

1. 该研究使用EQ-5D工具评估疼痛强度，而Willingham研究要求参与者将疼痛在前四周是否影响到他们的日常活动分成五个严重级别。

2. 我们评估了术后30天和1年的疼痛，而Willingham在术后30天到90天的单一时间点进行了评估。

3. 与先前研究里患者自述和美国外科医生学会国家手术质量改善计划(ACS-NSQIP)登记的并发症相比，METS研究通过采用改良Clavien-Dindo标准的研究人员的前瞻性随访确定了术后并发症。

4. METS研究集中于24个国际中心的择期非心脏手术住院患者，而之前的研究包括了单一机构更广泛的手术类型(包括心脏手术)。

术后并发症和术后疼痛的关系是否是因果关系，以及它的潜在机制，仍有待阐明。  

• 如果并发症确实对术后疼痛有直接的因果影响，一个可信的潜在机制是术后并发症触发或延长炎症和免疫调节反应的失调，这反过来有助于持续的术后疼痛的发病机制。术后主要并发症常伴有全身炎症反应，相关的炎症或免疫调节反应失调可能会促进急性术后疼痛向慢性术后疼痛的转变。

• 除了并发症对术后疼痛有直接的因果影响外，术后并发症可能是将基线术前因素(如手术类型)与术后疼痛联系起来的因果途径中的中介因素。

编辑：   王艳飞     审核：刘苏