流感神药：神经氨酸酶抑制剂的作用机制和用法

       流行性感冒病毒根据其核蛋白 (nucleo protein，NP) 和基质蛋白 (matrix protein，MP) 抗原决定簇的不同，大致可分为甲型（A型）、乙型（B型）、丙型（C型）。

       一般，人类感染的流感病毒主要是甲型（A型）流感病毒及乙型（B型）流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。 中国今年监测到的流感病毒中 B 型 (Victoria) 占绝对优势，且耐药性监测显示，所有 B 型流感毒株均对神经氨酸酶(NA)抑制剂敏感。

NA 抑制剂的作用机制

       流感病毒表面的血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 在复制中各司其职，HA 主要负责粘附宿主细胞表面的唾液酸受体从而启动感染，待子代病毒在细胞表面组装完毕后，NA 则负责切割细胞与病毒之间的乙酰神经氨酸，从而使子代流感病毒从宿主细胞表面释放进而感染更多的细胞。

       因此，当流感病毒的神经氨酸酶受到抑制时，新合成的子代病毒将聚集在宿主细胞表面而无法释放，从而阻遏了下一步的扩散和感染新细胞 [4]。NA 抑制剂是基于唾液酸的异构体 2,3-双脱氢-2-脱氧-N-乙酰神经氨酸 (DANA) 设计出来的。

      相比较最初的唾液酸异构体 DANA，扎那米韦有一个 4-胍基，而在奥司他韦中，4-胍基被 4-氨基取代，6-丙三醇被疏水的戊烷基取代，这种改造使二者对 NA 的结合能力比 DANA 提高了 1000 多倍，远远高于细胞表面的 N-乙酰神经氨酸，其结果是病毒的 NA 优先结合 NA 抑制剂类药物，无法与细胞和病毒之间的天然底物 N-乙酰神经氨酸结合，无法切割病毒与细胞之间的连接，导致子代病毒聚集在细胞表面无法释放，从而抑制其感染新的细胞 [5]。

      目前，国内上市，临床应用的 NA 抑制剂有：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。他们各有特点：

1. 磷酸奥司他韦较扎那米韦具备更好的生物利用度，口服后在肝脏中转化为活性的磷酸奥司他韦。

扎那米韦的生物利用度较低，因而一般采用吸入的方式直接到达呼吸道起作用。

1. 帕拉米韦则是一种静脉使用的 NA 抑制剂。

用法：

       流感病毒复制高峰在 24-72 h 内，众多指南推荐奥司他韦应在 48 h 内使用。现有证据已经证实季节性流感 2-5d 内抗病毒治疗仍存在一定获益。发病超过 5d 情况下，使用 NA 抑制剂似乎无明显临床获益。

       所有 NA 抑制剂动物实验均显示致畸毒性，因其未对妊娠妇女进行对照试验，所以 FDA 分级均为 C 类。《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》推荐妊娠女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。