IMWG关于MM感染预防/治疗的指南

       众所周知，感染在浆细胞病(plasma cell disorders，PCD)中几乎是躲不过的存在，尽管感染不是浆细胞病的诊断标准，却是大多数患者的常见并发症，也是患者发病和死亡的重要原因，尤其是老年和免疫低下患者，再加上多发性骨髓瘤中越来越多地使用基于免疫的治疗药物，对于感染流行病学和临床结局也可能带来负面影响1。

       据统计，多发性骨髓瘤患者发生感染的风险比普通人群高7倍；有10%的患者死于诊断后60天内，其中45%归咎于感染，且多发生于老年患者；17%的多发性骨髓瘤死亡归咎于感染，其中开始一线治疗前，感染导致的死亡最高(46%)1。

       此外，感染、炎症和病原体还在浆细胞病的发病机制中扮演着重要角色，感染性癌症因子可分为直接致癌物和间接致癌物，前者表达直接促成致癌转化的病毒癌基因，后者则通过慢性炎症和获得驱动突变而致癌。病原体致癌的机制包括病原体作为PCD的直接致癌物（致癌病毒协助免疫抑制性癌症的发生，如卡波西肉瘤和HHV8）、病原体作为PCD的间接致癌物（慢性炎症可增强细胞增殖，对自身蛋白或感染性病原体的异常免疫应答增加了基因改变和随后恶变为显性MM的风险，长期抗原刺激也可能通过结合胞苷脱氨酶促进MM的基因组不稳定）和病原体作为PCD免疫监视的调节器（Th17细胞分泌炎性细胞因子，通过IL-6-STAT3信号通路和嗜酸性粒细胞的局部活化促进浆细胞生长；肠道菌群可能影响免疫疗法的响应和毒性，原理是免疫抑制剂和广谱抗生素治疗可显著改变微生物群组成）等1。

       正如前面所说，由于疾病、治疗和宿主相关因素的累积效应，感染仍然是多发性骨髓瘤患者发病和死亡的主要原因。鉴于感染风险在整个病程中是累积的，预防感染便显得至关重要。当前的最佳预防策略包括针对常见病原体的疫苗接种、抗菌预防、感染管理和少部分患者的免疫球蛋白替代。但总的来说，在多发性骨髓瘤方面尚无普遍接受的感染预防指南。

       鉴于此，国际骨髓瘤协会召集了全球36名专家，共同审查现有文献和指南，在新兴治疗背景下解决与多发性骨髓瘤感染风险和感染性并发症预防相关的问题，包括提供MM个性化感染治疗策略，并提供预防感染并发症的建议，共识声明2月发表于《Lancet Haematology》杂志。

panel1：多发性骨髓瘤患者预防感染的重点和关键建议总结

•感染仍然是多发性骨髓瘤患者的主要死亡原因。风险因素包括多发性骨髓瘤的免疫抑制状态、治疗、年龄和合并症（例如肾衰竭和虚弱）。

•感染风险最高的时期是诊断后的前3个月和治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时。

•新诊断的多发性骨髓瘤患者预防潜在感染的几率更高（例如肺炎链球菌或流感嗜血杆菌）。

•多发性骨髓瘤患者的大多数感染是由病毒和细菌引起：细菌感染最常表现为肺炎和菌血症，而病毒感染通常表现为季节性病毒，尤其是流感和带状疱疹。

•如果感染风险增加，可考虑使用左氧氟沙星进行预防（NCCN 2A级）。单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒血清阳性（如检测）患者可给予阿昔洛韦预防。建议接受蛋白酶体抑制剂或靶向单克隆抗体，尤其是CD38靶向单克隆抗体的患者使用阿昔洛韦预防（NCCN 1级）。对于有耶氏肺孢子虫肺炎风险，例如复发/难治性骨髓瘤患者或接受大剂量地塞米松（例如≥40 mg/天，每周4天）的患者，可给予（reserve）甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防。对于硫过敏患者，可考虑替代药物如氨苯砜（NCCN 2A级）。

•建议多发性骨髓瘤患者每年接种灭活流感疫苗（最好接种2剂次大剂量流感疫苗，无论年龄如何）和灭活肺炎链球菌疫苗(PCV13)，随后每5年接种一次PPSV23（NCCN 2A级）。

•只推荐多发性骨髓瘤患者接种灭活疫苗。

•免疫接种后产生保护性应答的能力取决于患者的免疫抑制状态（例如疾病负荷、缓解状态、抗肿瘤治疗的累积免疫抑制）和接种时间。

•常规化疗会显著损害多发性骨髓瘤患者对疫苗接种的应答。

•在疾病早期（例如MGUS或SMM）、治疗开始前或达到缓解时接种疫苗可获得最佳保护。

•来那度胺单药可改善多发性骨髓瘤患者对疫苗接种的应答，前提是地塞米松未同时给药。目前尚未确定接受新型药物（例如单克隆抗体、panobinostat和塞利尼索）治疗后的免疫应答。

•自体造血干细胞移植后，多发性骨髓瘤患者可能对其接种疫苗的病原体失去免疫力，这些患者应在HSCT后6-24个月再次接种。数据表明，自体HSCT后接种重组带状疱疹疫苗是安全有效的，因此，建议在自体HSCT后接种重组带状疱疹疫苗（NCCN 1级）。

•建议将重组带状疱疹疫苗扩展至所有多发性骨髓瘤患者。建议根据指征继续使用水痘带状疱疹疫苗进行预防，不考虑疫苗接种状态（NCCN 2b级）。

•建议多发性骨髓瘤患者在暴露于甲型肝炎、水痘或麻疹（NCCN 2b级）人群后使用被动免疫。

•建议多发性骨髓瘤患者的密切接触者常规接种灭活疫苗，且患者尽可能避免与活疫苗接种者密切接触（NCCN 2A级）。

•鼓励多发性骨髓瘤患者的医护和家属接受所有指定的免疫接种，尤其是季节性流感病毒（NCCN 2A级）。

•静脉注射免疫球蛋白适用于特定情况，如危及生命的感染和IgG浓度低于400mg/dL伴复发性感染（NCCN 2A级）。

•对于前往感染流行区的多发性骨髓瘤患者，建议接受旅行目的地疫苗和抗菌预防，以及咨询传染病专家或旅行地医疗机构。

多发性骨髓瘤患者感染的风险因素

疾病因素

       浆细胞疾病可增加患者对病毒和细菌感染的易感性。新诊断多发性骨髓瘤患者的感染风险增加是由该患者中常见的整体免疫不全麻痹导致，其中包括低丙种球蛋白血症的B细胞功能障碍、整体T细胞多样性破坏以及树突状细胞和自然杀伤细胞以及替代补体途径功能活性的显著改变。

       尽管在就诊时罕见，但与骨髓浸润相关的中性粒细胞减少也可导致这种风险增加，当然其他相关合并症如肾衰竭也是风险因素。感染风险最高的时期是诊断后的前3个月和治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤时。

治疗因素

多发性骨髓瘤治疗与感染的基本原理

       多发性骨髓瘤的主要治疗药物见表1。这些治疗显著改善了患者结局，并将骨髓瘤从快速致死性疾病转变为慢性疾病伴多次复发（通常可成功挽救），但也导致了累积免疫抑制和感染风险增加。例如，CD4细胞计数随着化疗周期的增加而大幅下降，与机会性感染密切相关，即使如此，联合方案达到的深度和持久缓解一般也会带来免疫抑制逆转和结局改善。

       多发性骨髓瘤患者的免疫状态与多种因素相关，包括疾病状态和治疗阶段（例如诱导、缓解vs首次复发vs复发或对多类别和药物难治）、既往治疗的程度（例如单药vs多线）和治疗强度（例如三联诱导治疗vs自体HSCT清髓方案）。此外，连续治疗可引起持续性免疫轻度抑制，从而导致感染风险增加。可通过免疫标志物来确定是否存在累积性免疫抑制。

糖皮质激素

       地塞米松的累积剂量是感染的独立风险因素，无论是在诱导期间还是在复发时。此外，大剂量累积糖皮质激素（例如地塞米松≥40 mg/天，每周4天）会增加机会性感染的风险，包括耶氏肺孢子菌肺炎。

细胞毒化疗

       常规化疗药物，如环磷酰胺、依托泊苷、顺铂、蒽环类、美法仑、苯达莫司汀等，可通过诱导中性粒细胞减少、T细胞功能障碍和黏膜损害，增强多发性骨髓瘤患者对感染的易感性。

自体造血干细胞移植

       大剂量美法仑联合自体HSCT（多发性骨髓瘤的标准治疗）可引起重度中性粒细胞减少和消化道粘膜炎，从而使患者易患重度感染（主要是细菌感染）。植入后长期的T细胞免疫缺陷虽然罕见，但可增加病毒感染和肺孢子虫获得和再激活的风险。

蛋白酶体抑制剂

       硼替佐米可耗尽T细胞并损害病毒抗原呈递，在血清阳性患者中水痘带状疱疹病毒再激活的发生率相应较高，因此阿昔洛韦预防治疗至关重要（NCCN 1级）。卡非佐米和伊沙佐米也是强效免疫抑制剂，具有相同的病毒感染风险。EMN指南建议在停用PI后6周停止抗病毒预防治疗。作者建议根据患者的免疫抑制状态以及随后是否给予其他增加水痘带状疱疹病毒风险的免疫抑制剂（如糖皮质激素或单克隆抗体）调整预防的持续时间。

免疫调节剂

       来那度胺和泊马度胺可引起中性粒细胞减少，尤其与单克隆抗体联用时。来那度胺治疗期间给予粒细胞集落刺激因子似乎不会降低感染风险，但可 间歇性用于对抗慢性中性粒细胞减少。单药沙利度胺不会增加新诊断多发性骨髓瘤患者的感染风险，除非与其他免疫抑制剂联合给药(尤其是地塞米松)。

单克隆抗体

       单克隆抗体与重度淋巴细胞减少、肺炎、病毒感染再激活（尤其是水痘带状疱疹病毒）和机会性感染（尤其是在强化预治疗患者中）相关。单抗与来那度胺或泊马度胺联合使用时，可能发生具有临床意义的中性粒细胞减少，因此需要调整剂量。CD38靶向单克隆抗体的中性粒细胞减少发生率高于elotuzumab。

塞利尼索Selinexor

可能导致中性粒细胞减少相关感染。

新型免疫药物

       靶向B细胞成熟抗原的方法，如细胞治疗（例如嵌合抗原受体T细胞）、双特异性T细胞衔接器和抗体药物结合物（例如belanatmab mafodotin），因靶向产生抗体的B细胞和浆细胞，都会导致免疫抑制。因此，接受该治疗的多发性骨髓瘤患者可能需要免疫球蛋白替代治疗。此外，这些治疗可导致中性粒细胞减少和骨髓抑制，部分情况下需要预防性使用抗生素、抗病毒覆盖和抗真菌覆盖。

抑制骨吸收治疗

       大多数多发性骨髓瘤患者会使用抗骨吸收治疗预防骨病，罕见下颌骨和上颌骨感染而导致颌骨坏死，口腔卫生差、义齿贴合不良、晚期牙周病和近期牙槽手术是其危险因素。如果在颌骨坏死的情况下发生感染，建议开始使用对厌氧菌有活性的广谱抗生素治疗，包括放线菌spp46和耐药的脆弱拟杆菌，例如克林霉素、碳青霉烯类或β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂。如果对抗生素的反应较慢或不理想，或者怀疑骨髓炎，建议通过染色和培养对病变进行活检。此时可能需要有限清创；但是，对于难治性多发性骨髓瘤，应给予（reserve）手术切除。

椎体后凸成形术和椎体成形术

       椎体后凸成形术和椎体成形术通常耐受良好，且对于控制椎体多发性骨髓瘤相关疼痛至关重要。罕见情况下，革兰氏阳性菌（例如金黄色葡萄球菌）引起的脊椎炎可发展并演变为椎旁脓肿。感染高风险患者计划此类手术时建议在手术前24h和手术期间使用抗菌预防。

宿主因素

       多发性骨髓瘤主要影响免疫系统衰老的老年患者（年龄≥65岁），这些患者对肺炎球菌和流感疫苗的抗体应答降低，且患临床显著合并症的可能性增加。

哪些因素可预测MM患者早期和重度感染？

       相当一部分新诊断多发性骨髓瘤患者会在有效治疗中获益之前过早死亡，主要原因便是感染。新诊断多发性骨髓瘤患者中早期和重度感染的预测因素包括高肿瘤负荷（ISS评分II–III）、IDH异常升高、体能状态差和肾功能不全等。

       2018年开发的预后模型，将患者分为重度早期感染高风险（3级治疗期间感染的发生率为24%）和低风险（发生率为7%），此外男性和高肿瘤负荷（ISS评分II-III和IDH升高）为肺炎的风险因素，而高肿瘤负荷（ISS评分II–III）和血清肌酐浓度升高可独立预测败血症风险。

治疗成功后的免疫重建

       有效控制多发性骨髓瘤通常可提高免疫力。自体HSCT后的免疫重建可能为可能产生保护性应答的疫苗接种提供一个机会窗口。

多发性骨髓瘤患者的感染谱

       随着新型疗法的引入，多发性骨髓瘤患者感染并发症的类型、严重程度和时间发生了变化，，且并发症多发生在诱导治疗的最初几个月内，在4-6个月时达到峰值。病原体主要是由于革兰氏阳性菌（例如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌）和革兰氏阴性菌（例如流感嗜血杆菌和大肠杆菌），此外呼吸道病毒（例如流感和呼吸道合胞病毒）引起的气管支气管炎和肺炎也很常见。

       感染在复发疾病的治疗过程中可再次达到高峰，因此时多发性骨髓瘤患者的免疫力严重受损。除此之外，多发性骨髓瘤患者不常见的感染包括侵袭性肺曲霉病和病毒感染，如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)和细小病毒B19，结核和其他机会性感染也很罕见。

多发性骨髓瘤感染的预防和治疗策略

       降低多发性骨髓瘤患者感染并发症负担的关键是在诊断和复发时进行全面分期，从而根据风险调整个体化治疗策略。分期内容包括采集临床病史（尤其是疫苗接种和既往感染）、检查身体健康和评价65岁以上患者（即健康、中等健康或虚弱）的功能状态。

       建议在重度感染高风险（即疾病负荷高或IDH升高）和临床显著合并症（尤其是肾功能不全）的患者中优化剂量强度。此外建议在使用多种既往治疗线治疗复发患者时考虑免疫抑制状态预防策略包括针对常见病原体的疫苗接种（表2），注意疫苗接种的时间（panel 2），并教育患者和护理人员采取减少暴露于潜在病原体来源的措施，包括旅行时（panel 3）。此外，建议在一小部分患者中进行风险适应的抗菌预防（表3），并考虑免疫球蛋白替代，以及可能的髓系生长因子支持。在高度免疫抑制治疗期间和自体HSCT后进行谨慎监测可能预测感染的风险和类型。

panel 2：多发性骨髓瘤患者灭活疫苗接种时机

MGUS、SMM或无症状MM

•这些患者对免疫接种可响应

•疫苗接种可能对以下患者更有效： M蛋白浓度较低的MGUS，SMM可能需要接种疫苗重复接种才有效

需要治疗的MM

MM状态与免疫应答不充分相关，注意事项如下：

尽早接种

•在开始治疗前14天对患者接种疫苗（首选）

部分缓解（尤其是免疫重建）时

•良好的缓解通常与免疫重建相关，伴未受累免疫球蛋白恢复正常

•未受累的免疫球蛋白受抑制是重复接种响应不足的风险因素

免疫调节剂单药或与蛋白酶体抑制剂联合治疗时

•免疫调节剂单药或与蛋白酶体抑制剂联合治疗与血清学应答的可能性增加相关

•使用单一免疫调节剂（即来那度胺）维持治疗可增强对某些病原体的免疫力，但与地塞米松联用时不会增强免疫力

流感季节的非流感呼吸道感染

•暂时避免免疫接种，因为对疫苗的响应不可能充分，活动性多发性骨髓瘤患者的总体感染风险可能增加

常规化疗时

•避免接种疫苗，直至达到疾病控制，因为癌症患者的响应可能不充分，多发性骨髓瘤负荷越高感染风险越高

大剂量清髓性治疗联合自体HSCT时

•避免在自体HSCT前进行免疫接种，因为对疫苗的响应不可能充分

•自体HSCT后6-12个月对患者进行复种，因为患者在自体HSCT后会发生严重的体液和细胞介导的免疫缺陷但免疫重建迅速

•CD4细胞计数恢复是免疫恢复的标志物

复发/难治多发性骨髓瘤

•避免在活动性疾病期间进行免疫接种，因为对疫苗的响应不可能充分，尤其是在既往接受过数线治疗的患者中。

广泛治疗的累积免疫抑制可增加免疫抑制的净状态和重度感染的风险。

疫苗响应的可能性随着降序而降低。尚无单克隆抗体、帕比司他和塞利尼索的任何疫苗应答数据

panel 3：多发性骨髓瘤患者的旅行注意事项

•评估免疫状态，不建议严重免疫功能低下的患者前往潜在重度感染流行地区旅行

•更新患者的免疫状态并核实药物

•建议患者使用一般保护措施、驱虫剂、蚊帐和防护服，以尽量减少蚊虫叮咬感染的风险（例如疟疾，登革热病毒、基孔肯雅热、寨卡病毒和西尼罗河脑炎）和蜱（例如莱姆病疏螺旋体病、蜱传脑炎和回归热）

•根据风险提供相关的国家特定和地区特定的疫苗接种，包括抗脑膜炎奈瑟菌、甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的药物和脊髓灰质炎病毒

•提供特定国家和地区的抗菌预防，包括疟疾和肺结核

•提供持续腹泻伴发热(> 48h)可用于自我给药的抗生素（例如氟喹诺酮类或大环内酯类抗生素），并积极鼓励患者发生情况时就医

•免疫球蛋白血清阴性和甲型肝炎病毒感染高危人群考虑甲型肝炎免疫球蛋白，包括那些前往甲型肝炎病毒流行的地区 

•对患者和护理人员进行以下教育：

•了解特定风险区域，重点是疟疾和结核病

•避免生食，食用可剥皮的水果和蔬菜，防止旅行者腹泻，仅饮用瓶装或煮沸的饮料

•避免肉类烹饪不佳

•避免与拥挤的结核病患者密切接触或长时间接触以及封闭的环境（例如医院或诊所）；如果预期旅行，在离开之前和归家之后进行结核病检查（皮肤或血液）

•避免真菌感染风险增加的活动（例如挖掘）以预防地方性真菌性肺炎

感染的检测

       发热视为多发性骨髓瘤患者感染的最主要标志。应保持无发热患者的高度怀疑，尤其是接受皮质类固醇治疗的患者。建议获得患者的疫苗接种史和既往感染、病毒血清状态、疾病状态、最近的治疗和相关合并症，以确定可能的致病病原体，当然也应考虑当地流行病学。

       建议发热性中性粒细胞减少患者和有感染表现的患者在进行诊断检测时即开始经验性广谱抗生素治疗。此外，建议选择对肺炎链球菌和革兰氏阴性病原体有活性的药物，特别是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。应根据临床、影像学和微生物学结果推荐抗菌药物。

       感染的诊断试验包括全血细胞计数及分类肝肾功能检查、电解质检查以及根据临床指征对血液和其他部位进行显微镜检查或培养，还建议在有指征时获得尿液、血液和脑脊液样本中的快速肺炎球菌抗原检测。

       对于有呼吸道表现的患者，建议进行胸部和鼻窦CT扫描，采集鼻咽样本进行呼吸道病原体检测、呼吸道分泌物显微镜检查或培养，并进行军团菌尿抗原检测。对于持续发热超过3-4天伴肺浸润，建议考虑支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗或经支气管活检以确定条件致病菌。有临床指征时可使用真菌感染标志物，如半乳甘露聚糖、β葡聚糖等。

       对于腹部症状和腹泻，建议立刻开始使用广谱抗生素。此外建议通过粪便样本明确艰难梭菌感染的，如果可以明确，建议加用口服万古霉素，因为其活性优于甲硝唑。有证据表明，对于确诊的艰难梭菌感染，非达霉素至少与口服万古霉素一样有效，并且可能与复发感染的风险较低相关，尤其是当作为延长脉冲治疗使用25天时。存在重度结肠炎时应考虑经验性治疗，尤其是怀疑艰难梭菌感染指数较高时，直至诊断检测出结果。

       建议对腹部和盆腔进行CT扫描，以发现重度局灶性体征和症状。根据当地流行病学，建议获得粪便培养物和肠道病原体PCR，以及肠道寄生虫的其他检测（例如贾第虫和隐孢子虫）。

       如果发热持续存在且原因不明，建议进一步进行诊断性影像学检查，以确定感染部位的存在、位置和程度。一旦排除了某个感染诱因，应考虑与多发性骨髓瘤相关的发热性疾病的其他原因，如肿瘤发热、静脉血栓栓塞、肾上腺功能不全或自体HSCT后与骨髓恢复同步的植入综合征。其他临床体征稳定的患者在最佳探索和抗菌治疗后如果发热持续存在，应考虑非感染性原因。当血清LDH和其他血液和尿液多发性骨髓瘤标志物的浓度异常升高时，应考虑肿瘤性发热。应通过四肢多普勒或超声检查、通气或灌注扫描或CT扫描排除与静脉血栓栓塞相关的发热，尤其是有静脉血栓栓塞风险的患者，例如接受免疫调节酰亚胺药物治疗或重组促红细胞生成素的患者，束缚患者（由于骨折或脊髓压迫）或有其他已知风险因素的患者。不明原因发热患者应始终考虑药物性发热。在新型免疫策略背景下的发热还可能是细胞因子释放综合征的症状，应进行适当治疗。

根据疾病状态和治疗时期考虑感染治疗

新诊断MM

       由于首次诊断多发性骨髓瘤时肺炎球菌是一种常见病原体，因此建议尽早接种肺炎球菌疫苗（表2），治疗如果存在发热或其他感染表现，给予对肺炎球菌有活性的广谱抗菌药物。

新诊断MM的诱导治疗期

       相当比例的新诊断多发性骨髓瘤患者在死于诊断后的前几个月，主因是感染并发症，因此应积极管理，通过开始快速活性药物和治疗与多发性骨髓瘤相关的并发症，如肾衰竭等。可以考虑在治疗的前3个月内使用左氧氟沙星进行抗菌预防，尤其是在早期感染高风险患者，尽管在当前三联和四联治疗策略下其获益仍未知（NCCN 2A级）。应权衡使用氟喹诺酮类药物（例如左氧氟沙星）的获益，因为这些药物很少与肌腱病伴断裂相关，尤其是跟腱，肌腱病的风险因素包括高龄（> 60岁）、伴随使用皮质类固醇和存在肾功能不全。表3列出了根据疾病分期和抗肿瘤治疗类型的其他抗菌预防建议。应根据中性粒细胞减少的程度和持续时间考虑使用喹诺酮类药物。

自体HSCT巩固期

       自体HSCT的多发性骨髓瘤患者有严重感染（主要是细菌感染）的风险，因此建议使用抗菌药物预防，并且自体HSCT后的免疫缺陷可能导致具有临床意义的感染。建议根据全球指南监测感染并预防肺孢子虫3个月，并预防单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒1年（NCCN 2A级）。抗菌预防并不是全球所有移植中心的常规做法，尽管其使用降低了发热和血流感染的发生率，但并不能转化为死亡率降低。抗菌预防还需要考虑耐药风险。

维持治疗期

维持治疗期间的重度感染主要归因于中性粒细胞减少，但风险较低，致死率低于1%。

复发性MM的治疗期

       复发性和难治性骨髓瘤患者发生危及生命的广谱病原体感染的风险较高，包括细菌和病毒感染（例如单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、HBV和HCV）。真菌性肺炎，包括侵袭性肺曲霉病和肺囊虫，也可能发生。

感染筛查

       对于巨细胞病毒血清反应阳性的复发/难治性MM，建议在开始治疗前检测HBV（巨细胞病毒抗原血症或定量PCR）或循环HBV DNA（NCCN 2B级）。高度怀疑患者建议在出现症状前行血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测以检测侵袭性肺曲霉病。血清(1,3)-β-D-葡聚糖对侵袭性肺曲霉病的作用尚不清楚，但可能是诊断肺孢子虫病的有用辅助手段。

       根据患者的血清状态，HBV再激活可导致多发性骨髓瘤患者发生重度并发症和死亡，且通常发生在自体HSCT后。此外，在CD38靶向单克隆抗体治疗后很少观察到HBV再激活。建议根据患者的HBV血清状态以及免疫抑制治疗的类型和持续时间对其进行管理（表3）。建议对HBV再激活或疾病中高风险患者使用抗病毒预防，或对低风险患者使用早期抢先治疗。仅在存在临床相关疾病（例如血细胞减少和巨细胞病毒性疾病）的情况下，方可给予巨细胞病毒血症治疗。

       慢性HCV对多发性骨髓瘤病程的影响尚不十分清楚，但已知化疗后会发生再激活，可能需要减量或停药，但急性肝衰竭或死亡并非慢性HCV感染的结局。建议在诊断多发性骨髓瘤时评估HCV血清状态，并在整个治疗期间使用不含干扰素α的治疗方案，如直接抗病毒药物（如索非布韦、西美瑞韦和雷迪帕韦），并密切监测血清丙氨酸转氨酶和HCV病毒载量。

在干细胞动员之前，监测HCV病毒载量和治疗感染至关重要。慢性HCV感染可能引起三系血细胞减少，并导致动员不佳。癌症患者可能很少发生HCV血清阳性丢失，建议在患者血清状态未知时测量HCV病毒载量。复杂情况下推荐求助传染病专家。

疫苗

多发性骨髓瘤疫苗的一般原理

       尽管对疫苗接种的应答通常极小，但部分保护仍可能降低感染率和住院率，但也应注意到获益的持续时间未知，可能因疫苗接种时间而异。尽管大多数疫苗的安全性尚未在多发性骨髓瘤患者中进行试验，但流感和肺炎球菌疫苗等灭活疫苗都是安全的。多发性骨髓瘤患者强烈建议接种抗肺炎链球菌和季节性流感病毒疫苗，以及当地流行病学（例如HBV）必要的疫苗。脾切除患者也接种流感嗜血杆菌疫苗。

       建议对多发性骨髓瘤患者接种肺炎球菌疫苗，可接种一剂肺炎球菌结合疫苗(PCV13)并至少8周后再接种一剂多糖疫苗(PPSV23)；如果患者既往接种过PPSV23，则建议在1年后接种PCV13（NCCN 2A级；表2）。肺炎球菌的保护滴度未知，可能因血清型而异。如果在接种疫苗后发生突破性肺炎球菌感染，建议尝试鉴定菌株血清型，以报告对疫苗的无应答性（如可能）。鉴别血清型的目的是确定PCV13疫苗中是否包含该血清型——例如，接种PCV7或PCV10的患者。在这种情况下，考虑接种PCV13疫苗。

       由于肺炎球菌疫苗的抗体应答可能不理想，因此在肺炎球菌感染复发患者和侵袭性肺炎球菌疾病发作患者中，延长抗生素预防可能有用。尽管青霉素G是标准治疗，但可使用基于既往引起侵袭性肺炎球菌疾病的菌株敏感性和局部耐药模式的抗生素。氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）、阿奇霉素或第二代青霉素或头孢菌素是合理的替代药物（NCCN 2B级）。(panel 1)。

       接种季节性流感病毒疫苗是必要的，因为癌症患者感染和死亡的风险增加。建议多发性骨髓瘤患者接种两剂大剂量灭活四价流感疫苗，而不是标准疫苗，无视年龄（NCCN 2A级）。应在流感季节尽早给予初始剂量，并在1个月后进行第二次大剂量加强接种。对于灭活流感疫苗发生严重不良事件的患者，可考虑接种2剂重组疫苗。

       普遍建议接种HBV疫苗，尤其是对于感染病毒风险较高的患者（NCCN 2A级）。多发性骨髓瘤患者的其他潜在有用疫苗包括针对脑膜炎奈瑟菌、破伤风、白喉和百日咳的疫苗以及灭活脊髓灰质炎病毒疫苗。

       由于多发性骨髓瘤治疗期间水痘带状疱疹病毒再激活的风险增加，应考虑接种疫苗以降低感染和带状疱疹后神经痛的风险。建议多发性骨髓瘤患者接种重组带状疱疹疫苗而非带状疱疹活疫苗，因为其安全（即非活疫苗）且能够提供更高和更持久的带状疱疹预防作用，进而预防带状疱疹后神经痛（NCCN 1级）。然而，即使接种了疫苗，接受蛋白酶体抑制剂或CD38靶向单克隆抗体治疗的患者也应继续接受阿昔洛韦预防治疗，因为疫苗接种提供的保护程度难以评估（NCCN 2A级）。具体而言，多发性骨髓瘤患者具有不同的免疫应答，高度依赖于其免疫状态，因此不能仅依靠疫苗接种进行预防。对于既往接种过带状疱疹活疫苗的患者，建议在接种带状疱疹活疫苗后至少8周再接种2剂次的重组带状疱疹疫苗。

       一般而言，由于缺乏安全性或有效性数据，多发性骨髓瘤患者不建议使用活疫苗。对于MGUS和SMM患者，考虑到他们具有相对健康的免疫系统，可以考虑接种活疫苗。麻疹、腮腺炎和风疹疫苗以及带状疱疹活疫苗已在HSCT后使用，如果患者处于缓解期，可在特定情况下考虑使用。

非免疫性密切接触者的疫苗接种

       多发性骨髓瘤患者，尤其是接受治疗的患者，可能无法对病原体产生免疫应答，而密切接触者接种灭活疫苗同样可能为患者提供群体免疫。因此，建议根据疫苗接种史、年龄和暴露史，对非免疫密切接触者接种通常适用于免疫功能正常个体的疫苗，需要强调的是使用灭活疫苗（NCCN 2A级）。鼓励多发性骨髓瘤患者的医护和家属接受所有指定的免疫接种，尤其是季节性流感病毒免疫接种。

免疫球蛋白替代

       免疫球蛋白替代可静脉、皮下或肌内给药。对于低丙种球蛋白血症和复发性细菌感染且对肺炎球菌免疫接种无应答的平台期多发性骨髓瘤患者，建议静脉注射免疫球蛋白。但免疫球蛋白替代支持当代数据的稀少、成本高、可用性有限和并发症的可能性（包括急性肾衰竭和心血管事件）。建议替代治疗限于血清IgG浓度低于400 mg/dL且有荚膜细菌（或合理认为由低丙种球蛋白血症引起的其他病原体）引起的重度和复发性感染的患者，即使有抗菌预防和免疫接种（NCCN 2A级）。

       另一个潜在的考虑因素包括抗体产生不足的患者，尤其是肺炎球菌疫苗。使用免疫球蛋白替代治疗只能使感染病原体的患者获益，这些病原体可能根据静脉注射免疫球蛋白制剂中针对靶病原体的特异性抗体滴度而产生应答；例如，其用于多发性骨髓瘤患者中由重度细小病毒B19引起的感染。

       在计划使用静脉注射免疫球蛋白时，必须评估患者的免疫状态和感染史（尤其是复发性感染），并进行免疫参数的实验室检查（包括特异性抗体应答），以确定可从早期静脉注射免疫球蛋白干预中获益的患者。

       免疫球蛋白输注通常耐受良好，大多数反应具有频率依赖性。但也可能发生严重并发症，包括急性肾衰竭以及罕见的心血管事件（例如心肌梗死、卒中或静脉血栓栓塞）。建议给予标准术前用药以降低输注相关反应的严重程度，并在输注前补水，特别是存在高粘滞血症、肾脏并发症风险因素和接受含蔗糖制剂的患者中。建议以0.01 mL/kg/min的缓慢速率开始静脉注射免疫球蛋白治疗，并根据耐受情况逐渐增加至0.08 mL/kg/min的最大速度。如果血清IgA浓度检测不到，建议使用去除IgA的静脉注射免疫球蛋白。

免疫抑制MM患者暴露后预防

        免疫球蛋白预防可能对暴露于水痘、带状疱疹和甲型肝炎（NCCN 2B级）后免疫抑制的多发性骨髓瘤患者具有保护作用。暴露于带状疱疹，尤其是水痘后的严重疾病非常高，确定风险水平至关重要。传染性阶段从皮疹发生前1-2天开始，因此患者可在暴露后数天出现。除自体HSCT的受者外，所有有水痘感染史的免疫功能低下患者均可认为是免疫性的。对于无水痘感染史的患者，风险评估包括确定患者的易感性和暴露持续时间。风险因素包括近期使用蛋白酶体抑制剂、既往未接种水痘疫苗、重度免疫抑制以及面对面或室内密切接触持续1h以上。暴露后预防依赖于水痘带状疱疹免疫球蛋白，理想情况下是在暴露后96h内，但获益可延长至10天。如果水痘带状疱疹免疫球蛋白不容易获得，建议在暴露后使用阿昔洛韦。水痘的典型潜伏期为14-16天。然而，由于水痘带状疱疹免疫球蛋白可能延长潜伏期，建议监测该疗法的接受者在暴露后长达28天的水痘证据。

       对于前往甲型肝炎病毒流行地区的多发性骨髓瘤患者，建议在旅行2周内给予0.02 mL/kg剂量的甲型肝炎免疫球蛋白，并给予甲型肝炎疫苗初始剂量。建议对已知暴露的患者给予一剂甲型肝炎免疫球蛋白。

       对于未进行HBV免疫接种或接种疫苗后抗HBV滴度低于10 IU/L的患者，建议使用替诺福韦或恩替卡韦进行预防，以避免HBV免疫球蛋白的需要。

       在特定高危暴露后，患者偶尔可能需要破伤风免疫球蛋白138或人狂犬病免疫球蛋白139。对于在病毒季节有呼吸道合胞病毒感染风险的患者，不建议使用静脉注射免疫球蛋白或帕利珠单抗，即抗呼吸道合胞病毒F糖蛋白的人源化单克隆抗体。

髓系生长因子

       建议无发热患者使用预防性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子更佳），这些患者发热和中性粒细胞减少风险至少为20%（NCCN 2A级）。关于是否使用粒细胞集落刺激因子预防治疗延迟（如与来那度胺相关的治疗延迟）的决定应个体化考虑。慢性中性粒细胞减少偶尔需要生长因子支持。

参考文献

1. Jessica Caro, Marc Braunstein, Louis Williams, et al. Inflammation and infection in plasma cell disorders: how pathogens shape the fate of patients. Leukemia . 2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41375-021-01506-9.

2. Noopur S Raje, Elias Anaissie,Shaji K Kumar,et al.Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol . 2022 Feb;9(2):e143-e161. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00283-0