学习笔记：危重患者肺炎抗生素治疗的几个坑！

       测量抗生素菌群的MIC和抗生素的血药浓度，会让临床医师的抗生素治疗变得有理有据。但有时血药浓度也并不能完全反映组织浓度。因为，肺组织的血药分布情况比较特殊，不能够依据血浆药代动力学参数来体现。肺部组织本身含有多个室，有肺泡上皮细胞、内皮细胞、肺间质细胞、肺泡巨噬细胞。因此，对于肺来说，有很多因素可以影响药物的穿透，影响药物到达感染部位浓度。 首先，只有非结合的抗生素能够穿透气血屏障，达到肺组织内部，才能起到治疗作用。因此，对于肺来说，药物弥散速度指的是药物穿透肺部的速度。这种速度受到亲脂性、极性、扩散性等影响，可以通过Fick理论阐述。 亲脂性、小分子的抗生素像利奈唑胺，相比于亲水性的抗生素像万古霉素，能够更容易穿透肺组织。

       宿主因素像炎症反应、pH值，也可以影响药物穿透肺组织。因此，血浆浓度会和局部组织浓度有区别。即使对于同一个肺，组织浓度在疾病状态、健康者当中也有所不同，表明肺是一个不均一的组织，尤其是肺部感染的时候，肺部组织血药物浓度可以在肺组织不同部位波动。 鉴于以上情况，我们可以通过测量肺泡上皮细胞液体药物浓度（epithelial lining fluid,ELF)药物浓度可以更好地反映出药物渗透到组织的情况。可以通过支气管肺泡灌洗液来实现ELF的测量。为了防止肺泡灌洗对肺泡液的稀释，可以通过灌洗的尿素浓度和血液尿素浓度来进行矫正，因为尿素可以自由通过血液和肺泡。 药代动力学的一些指标，像药物清除率（clear,CL)、分布容积（VD)在肺炎患者，尤其是重症患者，可以受到非常大的影响，因为它们主要分布在中央室和细胞外，同时受到肾功能的影响。 对于亲水性的药物来说，分布容积和细胞外容积相差无几，在危重患者身上，分布容积可以成倍增长。脓毒症患者血管舒张、血管通透性增加，这会导致毛细血管渗漏，导致组织水肿和低血压。补液可以维持血压，这时患者的分布容积也会增加。 大部分危重病人白蛋白会降低，因此，对于蛋白结合率高的抗生素来说，白蛋白的降低、结合位点的减少，游离出来的抗生素会增加。蛋白结合率越高，低蛋白血症的时候，游离出来的抗生素就会越多。

       这会影响药效学效应，但也同时会增加中央室的药物分布，增加抗生素的分布容积。低蛋白血症同时会影响抗生素的清除率，因为和蛋白结合的抗生素不能通过肾小球，因此，高蛋白结合率的抗生素在低蛋白血症时清除的更多。 也就是说：低蛋白血症可导致抗生素的分布容积更大，清除增加，这会导致fT>MIC的数值减少，导致时间依赖的抗生素的抗感染效果变差，尤其是对于高蛋白结合率的抗生素，象厄他培南和头孢曲松。 一些危重症人心输出量增加，导致肾脏清除能力增强（Augmented renal clearance,ARC)会影响到抗感染的效果。 

       对于时间依赖性抗生素，像 β内酰胺类抗生素ARC会严重影响药物浓度，因为这类抗生素需要保证足够的血药浓度。相反的，临床上有两种药物清除能力下降的情况，也就是急性肾损伤和肝功能不全，这会使药物浓度增加。 ICU肺炎多为多重耐药菌引起，此类病原菌的MIC更高，需要更大剂量的药物浓度来达到治疗效果。此类病人接受抗生素治疗的时候，通常出现的是血药浓度不足，而不是过量。