Blood Cancer Journal：Shaji Kumar 牵头的NDMM分期系统，纳入1q gain/amp等高危因素

风险分层   多发性骨髓瘤  

多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤，随着新型治疗药物和药物组合的出现，患者的生存结局已得到显著改善，但即使在临床试验中，患者的生存结局仍存在高度差异，这种差异表明诊断时的风险分层对预后判断和临床试验患者的选择非常重要。

目前存在数种风险分层系统，纳入因素包括临床特征、实验室检查、骨髓细胞遗传学和基因表达谱等。其中，国际分期系统(ISS)及其继承者——修订的ISS(R-ISS)在临床实践中经受了时间的考验。在临床实践中，ISS由于其简单易行的特性仍然是风险分层的常用选择，但其在新疗法时代区分低危患者的能力有限，而FISH能够根据t(4；14)、t(14；16)和del(17p)等异常识别出独立于ISS分期的高危病变，因此2015年引入的R-ISS分期系统包括了上述细胞遗传学异常以及乳酸脱氢酶(LDH)升高作为高危标志物，目前常规用于新诊断的多发性骨髓瘤患者风险分层。

然而，最近的研究发现，R-ISS系统未纳入的其他细胞遗传学异常也与不良预后相关，包括13号染色体单体性（monosomy 13）、1q21 gain/ amplification（gain定义为拷贝数3，amplification定义为拷贝数≥4）和MYC基因重排等。尽管已经基于基因表达谱和细胞遗传学开发出更强大的高风险分类，但其在临床实践中的接受度仍然较差；此外虽然高危实验室检查和细胞遗传学特征的存在已被纳入R-ISS，但多种同时发生的高危特征的叠加效应仍未可知。更重要的是，随着R-ISS的发展，1q异常评估并不常用，因此探索添加该变量价值的数据有限。此外，与ISS每个分期的患者比例相似不同的是，R-ISS中大多数患者被归类为中危。

基于已确定的额外细胞遗传学风险因素和对多打击疾病预后意义的更深入理解，来自梅奥诊所的Shaji K. Kumar教授牵头一项研究，旨在评估NDMM患者一个的新的简化叠加分期系统，即Mayo Additive Staging System（MASS）。文章发表于Blood Cancer Journal杂志。

在研究中，作者纳入了梅奥诊所2004-2019年间，所有存在FISH细胞遗传学结果（诊断前1年内，或一线治疗6个月内）的多发性骨髓瘤患者，整个队列共计2556例；其中1327例拥有所有纳入分析的细胞遗传学高危结果，因此纳入模型开发队列，而验证队列为MMRF CoMMpass研究(MMRF)的502例患者。   结果

患者基线特征

梅奥诊所队列包括2004年2月至2019年6月期间诊断为MM的2556例患者，其中位年龄为64岁，62%为男性。患者的临床特征和一线治疗情况见表1。

所有患者中有143例(6%)FISH检测未见异常，有55%的检测患者发现至少一条染色体存在三体性，IgH易位以t(11；14)最常见，占21%；t(4；14)和t(14；16)分别占10%和4%；31%的患者检测到染色体1q获得≥1个以上拷贝；9%存在涉及MYC基因位点重排；37%存在13号染色体单体性；13%存在17号染色体异常[del(17p)/17号单体]。上述结果详见表2。

单变量和多变量生存分析

中位随访6.2年，分析时有58%的患者仍存活，中位OS为7.5年。

高危IgH易位包括t(4;14), t(14;16)和 t(14;20)，双打击和三打击定义为存在主要细胞遗传学高危因素【t(4;14), t(14;16)和 t(14;20)】和1-2个额外高危因素(17号染色体异常和/或1q gain/ amplification)

单因素分析发现，高危IgH易位(风险比RR=2.0)、MYC重排(RR=1.5)、1q gain/ amplification (RR=1.8)、13号染色体单体(RR=1.4)、17号染色体异常(RR=2.0)均与死亡风险增加相关，而三体性与死亡风险降低相关(RR=0.8)，并且t(11；14)并非OS的预后因素(RR=1.0)。但对单变量分析中与OS显著相关的所有FISH异常的多变量分析发现，13号染色体单体(RR=1.1，P=0.20)和三体(RR=0.9，P=0.08)不再是OS的预后因素。

在单变量分析中，ISS III期和LDH升高均与死亡风险增加相关，因此将其纳入最终多变量模型（还包含高危IgH易位、MYC重排、1q gain/ amplification和17号染色体异常）中。在最终多变量模型中，高危IgH易位(RR=1.7，P < 0.001)、1q gain/ amplification (RR=1.4，P < 0.001)、17号染色体异常(RR=1.6，P < 0.001)、ISS III(RR=1.7，P < 0.001)和LDH升高(RR：1.3，P = 0.01)均与OS降低独立相关。此外MYC重排与生存率降低相关，但无统计学意义(RR=1.3，P = 0.06)。上述结果见表3。

基于更新版R-ISS的PFS和OS

更新版R-ISS分期在高危IgH易位和17号染色体异常的基础上，将1q gain/ amplification纳入高危细胞遗传学分层，然后分别有193 (11%)、1130 (66%)和 396 (23%)的患者分为I、II和III期，其中位PFS分别为60、44和28.1个月 (P < 0.001)，中位OS分别为9.4、7.5和3.9年(P < 0.001)。见图1

MASS风险分层系统的开发

1327例患者同时具有以下数据：高危IgH易位、1q gain/ amplification、17号染色体异常、ISS分期和LDH，可评估患者和队列其余部分之间的基线特征无显著差异。可评估患者中，476例(36%)无高危因素（分为Ⅰ期），442例(33%)有1个高危因素（Ⅱ期），409例(31%)有≥2个高危因素（Ⅲ期），3组的中位PFS分别为63.1、44.0和28.6个月（图2a），中位OS分别为11.0、7.0和4.5年（图2b）（表4）。

年龄和移植状态的亚组评估

作者根据患者年龄和移植状态进行亚组分析，旨在评估MASS分期系统的预测能力。结果<65岁患者中I、II和III期患者的中位OS分别为12.8、9.3和5.5年(P < 0.001)，而≥65岁患者则分别为8.3、6.4和3.7年(P < 0.001)。见图3

未移植患者的中位OS分别为9.1、5.8和3.0年(P < 0.001)，而移植患者则分别为11.3、9.7和6.1年(P < 0.001)。见图4

此外作者还根据患者诊断时间（早于2012年和2012年之后）进行了验证，中位OS分别为10.4、6.6、3.3年和未达到、未达到、5.7年。

作者还根据R-ISS和MASS两个系统进行了分期迁移，患者中有1299例同时存在R-ISS和MASS分期的因素，因此可以互相迁移分期结果。

MMRF队列验证

MMRF验证队列包括502例患者，中位年龄为63岁，57%为男性，中位随访时间4.4年。所有502例患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为172例(34%)、181例(36%)、149例(30%)，中位PFS分别为65.2、38.0和22.6个月(P < 0.001)（图6），中位OS分别为7.8、6.0和4.3年(P < 0.001)（图6）。MASS的Harrell’s C指数为0.572(95%CI 0.547–0.598)，而R-ISS为0.560(95%CI：0.536–0.585)。

MASS 4层分期系统

作者将MASS分期由3层改为4层：I期（无风险因素）、II期（1个风险因素）、III期（2个风险因素）和IV期（≥3个风险因素），患者的OS分别为11.0、7.0、5.0和3.4年 (P < 0.001)；而MMRF队列中，I、II、III和IV期患者的OS分别为7.8、6.0、4.6和1.6年(P < 0.001)。4层分期系统的Harrell’s C指数为0.581(95%CI 0.554–0.609)。

高危细胞遗传学异常的类型和数量的影响

作者还根据高危细胞遗传学异常（高危IgH易位、1q gain/ amplification、17号染色体异常(del)17p/17单体和MYC重排）的数量评估了预后，但不包括MASS分期系统的非细胞遗传学高危因素（高LDH和ISS III）。结果发现，在0、1、2和≥3 个高危细胞遗传学异常的患者中，中位PFS分别为57.9、40.2、31.1和21.9个月，相应的中位OS分别为10.9、5.6、4.8和3.1年。

在具有1 个高危细胞遗传学异常的患者中（610例），高危IgH易位、1q  gain/ amplification、17号染色体异常和MYC重排患者的中位OS分别为5.6、5.7、5.1和6.9年，可以看到，与具有17号染色体异常（RR=0.56，P = 0.01）或高危IgH易位(RR=0.70，P = 0.046)的患者相比，仅具有MYC重排的患者的生存期更好，但与其他因素相比OS无差异。

在存在两种高危细胞遗传学异常的患者（235例患者）中，一种主要和一种次要HR异常的患者（中位OS：4.5，95%CI：3.5-6.4年）与两种次要HR细胞遗传学异常的患者（5.7，95%CI：2.9-8.1年）的OS无差异(P=0.77)。

此外，高危细胞遗传学异常之间不同组合的OS也无差异（总体P值=0.66）。

  总结

作者开发并验证了一种简单、叠加的5因素3层新诊断多发性骨髓瘤风险预测模型，该模型易于在临床实践中实施，可在临床试验的患者选择中发挥重要作用。

MM的风险分层仍然是患者沟通和制定风险适应性治疗策略的重要概念，虽然MRD评估已成为患者生存结局的有力预测因素，但新诊断患者的风险分层必须依赖于治疗前患者和疾病特征，而ISS及其继承者R-ISS由于其简单性和对现成基线特征的依赖性而在临床实践和研究中盛行。后期对其他风险因素的认识促使对ISS进行修订，并产生了更强大的预测模型，因此自R-ISS引入以来，关于其他风险因素（包括13号染色体异常、1q增益和MYC重排）的数据已经逐渐显现。此外，很明显，同时发生多种高危疾病特征会增加不良结局的风险，导致双重和三重打击骨髓瘤的概念。这种洞察力使我们提出了一个精炼的叠加风险分层系统。

作者发现，除了R-ISS中包括的高危因素外，1q gain具有独立的预后价值，而MYC重排的预后影响不明显；三体和13号染色体单体不与OS独立相关，因此非超二倍体和13号染色体异常的不良预后影响可能是由于它们与其他高危细胞遗传学异常相关。研究中，作者使用R-ISS的更新版本（其中1q gain/ amplification纳入高危因素）同样区分了3组具有显著不同结局的患者，但与原始RISS一样，该分类大多数患者(66%)仍为中危疾病（II期），各分期无法均匀分布。此外，最初设计的R-ISS未考虑同时发生的高危疾病特征的复合效应。

因此，作者提出了一个根据诊断时存在的高危因素数量对患者进行分层的系统：高危IgH易位、1q gain/ amplification、17号染色体异常、ISS III和/或LDH升高。使用该系统可以区分3组无进展生存期和总生存期显著不同的患者，且3个分期均分布有约1/3的患者，而不同于R-ISS的不均匀分布。

该系统的预后效用在两个年龄组（≥65岁和 < 65岁）、适合移植和不适合移植的患者以及2个时间段中均得到证实。与R-ISS相比，3层MASS系统对大约三分之一的患者进行了重新分类，强调了我们对高危疾病的理解有相当一部分被多打击疾病的概念所重塑。此外，当作为4层风险分层系统使用时，MASS仍保留了其性能和鉴别能力，因此如果希望在高危患者中进行额外的辨别，可以使用该系统。

参考文献

Nadine H Abdallah, Moritz Binder, S Vincent Rajkumar,et al.A simple additive staging system for newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022 Jan 31;12(1):21. doi: 10.1038/s41408-022-00611-x

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