【神麻人智】血管内治疗急性缺血性脑卒中的麻醉管理：一项荷兰多中心随机临床实验

摘要

目标

麻醉管理可能影响急性缺血性脑卒中的功能预后。本实验比较了临床实践中三种不同麻醉方式对急性缺血性脑卒中的血管内治疗（EVT）预后的影响。 

方法

本实验分析了2014年3月至2016年6月荷兰全国范围内参加急性缺血性卒中多中心随机临床试验(MR CLEAN注册中心)的前循环闭塞患者的数据。患者按EVT期间实施的不同麻醉方式分为三组：仅局部麻醉（LA）、全身麻醉（GA）及清醒镇静（CS）。主要结果是在治疗后第90天进行改良Rankin评分。为了比较组间的功能预后，采用有序logistic回归估计优势比（OR），并矫正年龄、性别、卒中前改良Rankin评分、NIH卒中评分基线、侧支水平以及从发病至到达介入中心的时间。 

结果

本实验共纳入1376例患者。821例（60%）采用局部麻醉，381例（28%）采用全身麻醉，174例（13%）采用清醒镇静。与局部麻醉相比，第90天改良Rankin评分显示全身麻醉和清醒镇静的患者功能预后较差（GA cORadj 0.75, 95%CI 0.58–0.97；CS cORadj0.45，95%CI 0.33–0.62)。清醒镇静比全身麻醉显示更差的预后(cORadj 0.60，95%CI 0.42–0.87)。 

结论

在急性缺血性脑卒中行血管内治疗的患者中，局部麻醉较清醒镇静显示出更好的功能预后。虽然局部麻醉较清醒镇静显示出明确的优势，但与全身麻醉相比并不显著。 

证据分类

本研究对于接受EVT的急性缺血性卒中患者提供了III类循证依据，与全身麻醉或清醒镇静相比，局部麻醉可改善功能预后。

血管内治疗(EVT)对前循环缺血性卒中是安全有效的。然而，EVT期间麻醉管理的最佳策略尚不清楚。一般来说，我们常用三种方法：全身麻醉(GA)、清醒镇静(CS)和局部麻醉(LA)。2015年美国心脏协会指南指出，麻醉方法的选择应基于患者的个体特征，并需要更多的证据来确定最佳的标准方案。

最近一个包含7项随机临床试验的荟萃分析显示，GA下EVT比非GA下预后更差，这与之前发表的文章结果一致。在观察性研究中，适应症混杂因素可能导致GA的预后更差。在三项单中心随机临床试验中，患者随机接受GA或CS方案，结果发现这两种麻醉方法对预后影响没有差异。在这些试验中，麻醉管理采用严格的方案，并维持血压在一定水平。两治疗组均采用相同的药物，不同的是CS组剂量更低，未插管。最近的一项单中心研究发现，LA下接受EVT治疗的患者预后优于CS患者。然而，该研究并未将LA与GA进行比较。

LA优于GA和CS，可避免因术中血压降低导致的潜在害处，并减少了镇静药物的潜在毒性作用。我们的目的是比较在EVT期间接受三种不同麻醉方法的患者的预后差异：LA、GA或CS。 

方法

本研究纳入从2014年3月16日到2016年6月15日在荷兰急性缺血性卒中血管内治疗(MR CLEAN)注册中心注册参加多中心随机临床试验的患者。MR CLEAN注册中心是一个全国性多中心的前瞻性观察性研究，登记在荷兰接受EVT治疗的患者。以下我们将阐述在MR CLEAN注册中心中使用的一些定义。所有接受EVT手术（定义为急性缺血性卒中进介入中心并行动脉穿刺）的患者包括前循环和后循环损伤均在MRCLEAN注册中心注册。EVT采用微导丝行动脉穿刺并到达闭塞处，行机械取栓或抽吸术，使用或不使用溶栓剂。每个患者采用的EVT方法由治疗医生自行决定。本研究的纳入标准为症状出现后390分钟内开始EVT（动脉穿刺）；年龄≥18岁；基于CTA的颈动脉颅内段（ICA、ICA-T）、大脑中动脉（M1/M2）或大脑前动脉（A1/A2）闭塞。这些定义基于非增强CT和单时相CTA显示的侧枝循环状态，用于进行阿尔伯塔早期卒中评分（ASPECTS）。所有影像学检查均由独立的核心实验室进行评估。 

1. 麻醉管理

GA定义为患者无意识和需要气道保护（即气管插管/喉罩）。CS定义为在手术过程中给予全身用药以使患者达到镇静状态，不需要高级气道保护。LA定义为在穿刺部位行局部麻醉，而不使用全身药物使患者镇静。 

2. 预后评价

主要预后评价采用第90天的改良Rankin评分(mRS)，该评分作为所有中心卒中患者的常规评估。mRS评分是衡量脑卒中后患者功能预后的常见指标，范围从0（无症状）到6（死亡）。根据标准化方案，当地研究人员通过电话评估术后第90天（时间范围为14天）的mRS评分。麻醉方式由治疗医师登记，而随访的研究人员行mRS评分时并不知道麻醉方式。良好的功能预后定义为mRS评分0-2。

其他预后评价包括NIH卒中量表评分(NIHSS)（由专人进行介入后评估）、根据数字减影血管造影（DSA）提示是否成功再灌注、介入手术持续时间以及安全性评估。再灌注评估通过改良的脑缺血溶栓评分(eTICI)评估。该评分从0级（无再灌注）到3级（完全再灌注）。再灌注成功的定义为eTICI评分为2B或更高级别。如最终的DSA缺少侧枝或前循环，eTICI最高评分为2A。DSA由核心实验室进行评分，临床结果采用盲法。

安全性预后评估包括有症状的颅内出血(sICH)、缺血性卒中进展、肺炎和90天内死亡率。颅内出血（ICH）按症状分类，如病人死亡或NIHSS下降至少4分，并且影像学发现与临床一致(海德堡标准)。对医疗报告做出评估并根据影像资料对脑出血进行分级后，sICH交由不良事件委员会评估，该委员会由两位神经科医生和一位放射科医生组成。评估缺血性卒中进展的定义是NIHSS评分下降至少4分，CT排除因脑出血导致的病情恶化。并发症委员会在审查了医疗报告后，再决定是否将其归类为缺血性卒中进展。肺炎的诊断基于常规临床实践，在整个研究中并没有标准化。 

3. 统计分析

采用标准化统计方法来分析基线特征。采用Logistic回归评估麻醉方式和预后之间的关系。对年龄、性别、卒中前mRS评分、NIHSS评分基线、侧枝循环和到达介入中心的时间进行了矫正。为了比较不同麻醉方式的组间差异，我们采用有序Logistic回归分析mRS评分位移。此外，我们采用多水平回归分析，以矫正不同中心EVT麻醉实施偏好差异。

我们同时进行了敏感性分析。首先，为了解决适应症可能产生的混杂，我们通过各中心特异性的首选偏好麻醉方式，比较了三种不同麻醉方式的预后。在该分析中，根据患者个体特征或实际可行性，对接受与标准方案不同的患者，根据最初的首选方案进行分析。其次，我们在排除了一个既往报道过LA与CS结果差异的中心后，重复了主要分析。 

4. MR CLEAN注册中的缺失数据

缺失的NIHSS评分根据神经系统检查报告的标准化评分表进行回顾性评分。如果EVT后未成功再灌注，则以最后一次注射造影剂的时间作为再灌注时间的代替。任何30天内评估的mRS评分为0-5分均被认为是缺失。这些值由多元插补回归分析中的mRS评分取代。多元插补采用Stata/SE14.1分析(StataCorp，College Station，TX),变量包括：年龄、性别、NIHSS基线评分、糖尿病、既往心肌梗死史、既往卒中史、卒中前mRS评分、房颤、EVT前静脉溶栓史、收缩压、ASPECTS基线、闭塞段、CTA侧支状态、症状开始至EVT开始时间、症状开始至成功再灌注时间、介入治疗结束时eTICI评分、24-48小时后NIHSS评分。所有描述性分析包括所有数据完整的患者，所有回归模型包括所有录入数据的患者。 

5. 证据分类

此项干预研究对于接受EVT的急性缺血性卒中患者提供III类证据，90天mRS评分显示GA组和CS组功能预后更差（GA组cORadj 0.75；95% CI 0.58–0.97；CS组cORadj0.45；95%CI 0.33–0.62)。 

6. 标准实验计划审批、注册、知情同意

MR CLEAN注册中心已获得荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学中心伦理委员会的批准（MEC-2014-235）。在此批准后，亦获得了所有参与中心的研究委员会的批准。乌特勒支UMC已获得了他们自己的研究委员会和伦理委员会的批准。

7. 数据可用性

鉴于立法对患者隐私的规定，将不会进行数据公开，但详细的分析方法和研究工具，包括统计分析的日志文件，将根据第一作者的要求提供给其他研究人员。 

结果

1. 患者特征

截至2016年6月15日，MR CLEAN注册中心共有1627例患者登记。本研究共纳入了1376例患者（图1）。821例（60%）患者行LA，381例（28%）行GA，174例（13%）行CS（表1）。

LA组的年龄较大，而NIHSS评分中位数低于GA组和CS组。CS组卒中前功能状态较好，缺血性卒中史较少。在CTA基线上，闭塞部位和侧支评分具有可比性，尽管与GA相比，LA和CS具有较好的侧枝循环比率略高。患者从卒中中心转移到介入中心百分比(59%CS VS 53%LA和54%GA)，以及从发病至到达介入中心的时间（平均140分钟CS组 VS 135分钟LA组和135分钟GA组），CS组均略高（表1）。

2. 干预特点

GA下尝试取栓的患者成功再灌注率更高（eTICI≥ 2B），352例中有227例（64%），而LA组较少，706例中成功416例（59%），CS组最低，156例中81例（52%）（p=0.02；表2）。值得注意的是，由于缺失二维定向视图，LA组基于DSA的eTICI评分达2A级的患者最多(35%；相较GA或CS组的eTICI 2A为23%)。在这些患者中，成功的再灌注可能被低估了。与GA组和CS组相比，LA组的发病至EVT开始时间(LA 200，GA 225，CS 210分钟中位数)和发病至再通时间均较短(LA 258，GA 287，CS 272分钟中位数)（表2）。

在麻醉管理方面，一个介入中心报道了局麻下使用了低剂量阿片类药物：在19/821例（2%）患者中，血栓取出后撤回支架前静脉给予负荷量阿芬太尼（n=8；100-500μg），舒芬太尼（n=10；2.5-10μg），或瑞芬太尼（n=1；剂量未知）。 

3. 临床结果

1.1 功能预后

与LA组相比，第90天mRS评分GA和CS组的功能预后较差（GA cORadj 0.75；95%CI 0.58–0.97；CS cORadj 0.45；95%CI 0.33–0.62）（表3）。对进行EVT的中心进行矫正后，我们发现具有类似的结果(GA cORadj 0.73；95%CI 0.52–1.02；CS cORadj 0.51；95%CI 0.33–0.78)。与GA相比，mRS评分后CS与较差的功能预后相关(cORadj0.60；95%CI 0.42–0.87）（表4）。对1264例患者进行第90天的mRS评分，LA 41%，GA 35%，CS 25%可达到功能独立性(mRS评分0-2)(p<0.01)。与GA组（14%）和CS组（9%）相比，LA组（23%）的mRS评分达0-1分更常见（p<0.01；表5和图2）。

基于各中心对麻醉方式选择的偏好水平，我们进行了灵敏性分析。在偏好LA或CS为首选麻醉方式患者中，其中8%的患者改为GA。在偏好GA为首选麻醉方式患者中，90%的患者行GA。mRS评分与我们的主要分析具有相似的比较方向（与实际实施的麻醉方式一致）。当作为标准治疗手段时，mRS评分GA组与更差的预后并无显著相关 (cORadj 0.86；95%CI 0.67–1.10)。而在此条件下，CS的负面影响仍然显著(cORadj 0.68；95%CI 0.51–0.90)。

与主要分析相比，我们在排除了一个早期报道过LA和CS结果差异的中心后，发现了相似的结果。

1.2安全性预后

各组患者有症状脑出血（sICH）发生率相似。在CS组中，肺炎的发生率更高(20% VS 11% LA和10% GA；p<0.01)。LA组（27%）较GA组（32%）和CS组（36%）的死亡率最低（p=0.04）（表5）。 

讨论

在目前的全国性观察性研究中，LA较GA或CS具有更好的功能预后和更低的死亡率，我们亦发现CS比GA预后更差。三种麻醉方式的神经并发症基本相同。CS患者中肺炎最常发生。在荷兰，LA是大多数医院行EVT治疗急性缺血性卒中的首选麻醉方法。而CS作为首选麻醉方式，其负面影响仍然显著，而GA与LA相比仅显示出稍差的功能预后。在一项随机EVT试验的事后分析中，将GA与非GA（包括CS和LA）进行比较。与我们的研究相同，GA与较差的功能预后相关。

既往比较GA与CS的随机临床试验表明，GA的临床预后并没有更差。在我们的研究中， CS与GA相比预示更差的功能预后，这可能是由于气道支持的差异导致的肺炎发病率较高。这提示，当镇静支持是必须的时候，GA可能是比CS更好的选择。

LA避免了暴露于镇静药物的副作用，主要为可能延长低血压时间，从而比GA和CS更具有优势。在敏感性分析中，我们发现从LA或CS改为GA的比率较低（8%），与之前的随机研究中报道的比率（6%-16%）相当。

除了对功能预后的积极影响外，我们提倡使用LA，因为这提供了在手术过程中临床评估患者的可能性，而且技术并不复杂，同时可能降低医疗成本。

这项研究也具有局限性。首先，每个中心的麻醉管理标准方案不同，因此各中心之间的差异可能会影响实验结果。然而，采用多元回归分析对各中心矫正后显示了相似的功能预后的结果。其次，其中一个中心LA的方案包括静脉给予阿片类药物，这可能同时具有镇静作用。不过LA组中只有2%的患者实际接受了阿片类药物，且剂量较低。因此我们认为对结果的影响应该较小。第三，我们的患者并不是被随机分配不同的麻醉方式。为了尽量减少选择偏倚，我们进行了敏感性分析。然而这并不能剔除选择偏倚。可取的是，麻醉管理的效应是通过多中心随机试验来评估，在采用不同方案的中心，最大化降低不同方案选择带来的影响。第四，我们无法报道患者在血管内手术过程中的感受。在LA下取栓可能是疼痛的，未来的研究可以探索EVT后可能的心理影响。最后，我们没有系统地记录使用GA和CS的镇静药物类型和围手术期血压。因此，我们目前无法报告这些情况。尽管如此，我们具有巨大的样本量并前瞻性地全国性纳入登记。

在急性缺血性脑卒中行EVT治疗的患者中，只有LA较全身镇静显示出更好的功能预后。虽然LA比CS有明显的优势，但与GA相比并不那么显著。

述评：

该研究是第一个比较所有三种麻醉技术，并报道了目前临床实践中存在的差异的大型研究。多中心和大样本量能够最大程度的减少偏倚和混杂因素。该研究显示，LA较GA或CS具有更好的功能预后和更低的死亡率。LA与GA的功能预后相比，仅较GA轻微增高。这些结果提示，清醒镇静麻醉CS无论在预后或是其他并发症上并无优势，而局麻LA和全身麻醉GA需要如何选择，还是需要根据患者的体征、缺血部位以及是否配合等综合评估并选择麻醉方式。

虽然本研究具有很多的局限性，但仍然给我们一些新的启示。局麻是否在其他方面亦具有明显的优势？在心理层面上全麻是否更加优于局麻，同时具有更稳定的血压心率水平？在兼顾缩短梗塞时间的局麻和选择更平稳但稍显费时的全麻之间是否有更好的尝试和平衡？这些都是今后我们需要考虑的问题。

编译：陈钰   述评：党丹丹         

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