【中西合璧】电针与普芦卡必利治疗严重慢性便秘：一项多中心、随机、对照、非劣效性试验

上海中医药大学附属 曙光医院麻醉科 

慢性便秘是一种以排便次数减少、硬便、排便费力、腹胀或疼痛，持续时间不少于3个月为特征的疾病。它影响了全球约16%的人口，是大多数功能性胃肠道疾病的就诊原因。严重慢性便秘(SCC)的特征是每周的完全自发性排便(CSBM)≤2次，其患者的生活质量下降程度与高血压、糖尿病、心脏病或抑郁症相当。近50%的患者对常规治疗疗效不完全满意，其中SCC患者对泻药的反应性很差，是由于泻药没有解决便秘的潜在病理生理学问题，可能无法缓解除排便减少的相关其他症状。

普芦卡必利是一种高亲和力的选择性5-羟色胺4受体激动剂，具有强的肠道动力学效应，可以加速胃排空，诱导巨大的迁移性收缩，促进健康人和SCC患者的近端结肠运动。普芦卡必利最初由世界胃肠病学会推荐，现已被欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局批准用于治疗SCC。普芦卡必利是现有治疗便秘的药物中最有效的药物。然而，普芦卡必利会引起恶心（13.6%）、腹泻（11.8%）、腹痛（13.7%）和头痛（17.5%）等副作用。

针灸已被用于治疗各种胃肠道疾病，尤其是在东亚国家。各种荟萃分析的结果表明，针灸对慢性便秘可能是有效的。该研究组前期的试验结果表明，8周的电针治疗在增加SCC患者CSBMs方面优于假电针，且电针具有良好的安全性和持续效应。而由于目前的研究证据有限，与药物相比，针灸治疗慢性便秘的效果仍不确定。该研究旨在比较电针与普芦卡必利的疗效和安全性。该研究的假设是电针在提高第3-8周平均每周CSBMs≥3次的受试者的百分比方面不逊于普芦卡必利。

方法  

研究设计和研究对象

本多中心、随机、对照、非劣效性试验于2014年4月至2016年8月在中国的14家医院进行（NCT02047045）。

纳入标准是根据罗马III诊断标准被诊断为功能性便秘，在过去3个月内每周排便少于3次，且症状出现至少6个月。

其他纳入标准包括年龄在18-75岁，诊断为SCC（在过去3个月和2周的磨合期中平均每周CSBMs≤2次），以及对泻药治疗不满意。CSBM定义为自发排便(SBM，在过去24小时内无辅助排便)并伴有完全排泄感觉。主要排除标准为肠易激综合征(IBS)；器质性疾病、内分泌、代谢、神经、手术或药物所致便秘；在磨合期间有超过一次糊状或水样便；严重的心血管疾病。

干预措施

电针组选穴包括双侧天枢（ST25）、腹结（SP25）、上居虚（ST37）。对于排便严重费力患者增加双侧中髎穴(BL33)；对有焦虑和抑郁症状患者(无精神病学会诊) 增加百会(DU20)和神庭穴(DU24)。电针组患者共接受28次治疗(30分钟/次)：前2周每周5次，后6周每周3次。

在普芦卡必利组中，参与者连续32周在早餐前口服琥珀酸普鲁卡洛必利，每日2 mg(1片)。在第8周行心电图检查；心电图较基线有显著变化的参与者可以在任何时候停止服用普芦卡洛必利。

连续3天以上未排便的患者可服用1-2片比沙可啶肠溶片（5-10mg）和/或使用110ml的甘油灌肠。但在第一次治疗前后的48小时内，禁止使用治疗便秘的药物。

结局指标

主要结局指标是第3-8周平均每周CSBMs次数≥3次的患者的百分比。评估每周CSBMs和在第3-8周的基线变化。对8周治疗期间的总体CSBMs反应(至少6周内，每周CSBMs≥3次和比基线增加CSBMs≥1次)和持续的CSBMs反应(在最后4周治疗中至少有3周符合标准)进行了分析。

次要结果包括：在其他评估期间，平均每周CSBMs次数≥3次的参与者比例；平均每周CSBMs比基线增加≥1次的参与者比例；平均每周CSBM的基线变化，平均每周SBM的基线变化和每个SBM费力平均分(0-3表示不困难到非常困难) 基线变化；使用补救药物的参与者比例; 在第1-2周和3-8周，用Bristol粪便性状量表评价每个SBM平均分（1-7表示不同的大便类型）的变化；第一次CSBM的时间，定义为从第一次治疗后（治疗前后48小时不使用补救药物）到第一次CSBM发生的天数；以及第4和第8周PAC-QOL得分的基线变化，得分越高表示生活质量越差，0.5为最小临床重要差异。

在整个试验过程中，对不良事件(AEs)进行了适当的评估、管理和记录。针灸师和医生决定这些AEs是否为治疗-紧急的AEs(TEAEs)。

结果

在筛选出的799名参与者中，有560人（每组280人）被随机化分入电针组和普芦卡普利组。在第3-8周，平均每周CSBM次数≥3次者的比例在电针组为36.2%，普芦卡普利组为37.8%（差异：-1.6%；95%[CI]，-8% - 4.7%，P＜0.001为非劣效；90% CI，-6.6%- 3.3%）；在符合方案数据分析中发现类似的结果（差异-0.15%；95%CI，-6.52% - 6.21%，P＜0.001为非劣效；90%CI，-5.10% - 4.80%）。这些差异都在预设的非劣效界值-10%之内，表明电针治疗疗效不低于普芦卡必利（图1a）。在第3-8周期间，平均每周CSBMs的基线变化，在电针组为1.96，普芦卡洛必利组为1.97（差异：-0.01；95%CI，-0.17 - 0.15，P=0.910）。CSBM整体反应者的比例组间无差异(电针vs普鲁卡洛比:24.91% vs25.54%，差异:-0.63% [95% CI, -7.86% - 6.60%]，P=0.864)或持续CSBM反应者比例无差异(电针vs普鲁卡洛比:24.91% vs24.46%，差异:0.45% [95% CI, -6.73% - 7.62]，P=0.902)。

在电针组，每周CSBMs的数量逐渐增加，在第3周＞2次，在第8周达到高峰，在24周的随访期间保持在2以上。值得注意的是，电针组平均每周CSBMs在第7和第8周明显高于普芦卡必利（P＜0.05）。普芦卡必利的治疗效果（每周CSBMs＞2）从第1周开始，在整个32周的时间里保持稳定（图1b）。

在第1-2周，普芦卡必利组在大多数次要结局指标中的结果明显更好，包括平均每周CSBMs≥3次的参与者比例、平均每周CSBMs增加≥1次的参与者比例、平均每周CSBMs基线变化，以及排便费力和粪便性状的平均分。普芦卡必利在所有评估期的平均每周SBMs以及在第1-2周和第19-20周使用补救药物的参与者比例方面也显示出更好的效果（表1）。

图1 主要结局和每周CSBMs

表1 次要结局

表1 次要结局(续) 

电针组AEs发生率（49/277，17.69%）比普芦卡必利组（123/278，44.24%）低（表2）。电针组常见的TEAEs是针刺部位周围有血肿（16.61%），普芦卡必利组常见腹痛（13.67%）、腹泻（12.95%）和头痛（12.23%）。在第8周，服用普芦卡必利的参与者没有发生明显的心电图变化（表2）。电针组有一个非治疗相关的严重AE（心肌梗死）。

表2 治疗-紧急不良事件

结论

电针治疗SCC的疗效不劣于普芦卡必利，且为期8周的电针治疗停止后，其疗效可持续24周。  因此对于SCC而言，电针为一项颇具潜力的治疗方法。

中西合璧述评    

这项试验是第一个在SCC患者中，对电针和普芦卡必利进行的大规模的，设计严格的，头对头比较的研究。在这项试验中，电针疗法在增加第3-8周平均每周CSBM次数≥3次的参与者百分比方面并不逊色于普芦卡必利，且具有持续效应和更好的安全性。该研究的优势在于采用具有临床意义的CSBM作为结局指标，并有前期实验作为研究基础，数据低脱落率。

该研究同时发现电针和普芦卡必利的一些特点。如电针具有更好的安全性，治疗效果随治疗时间累积，表现为疗效在第6-8周超过了普芦卡必利，在第8周达高峰，在整个随访期维持与普芦卡必利相似的效果；而普芦卡必利起效较快，在2周内起效，在整个试验期间疗效稳定。电针组在治疗期间和随访期效果稳定（平均每周CSBMs≥3的患者比例为36.2%，随访期间为37.6%）。此外，电针可能较好的缓解SCC患者的不完全排空感，表现为在第3-32周，平均每周SBMs的基线变化在电针组与普芦卡必利组间差异较大（差异: -0.47 - -0.74）；而平均每周CSBMs的基线变化在组间差异变小（差异: -0.01 - -0.14）。主观感受是CSBM的主要构成，该研究中的受试者未采用盲法。因此，完全排空感可能是针刺的非特异性效应，比如针刺治疗中医生病人的紧密互动，患者对针灸的更高期望等。然而，针刺的非特异性效应和特异性效应不可分割。此外，在排便严重费力患者中选取中髎穴(BL33)，这可能刺激骨盆神经的自主神经纤维，产生完全排空感和增加CSBMs。

该研究的局限之处如下：首先，根据Rome III 标准区分肠易激综合征和服用泻药的功能性便秘患者显著困难，该研究中部分患者实际上患有IBS。其次，正常传输型便秘、慢传输型便秘或排空障碍型便秘没有被区分，某些亚型可能对电针的治疗反应好。第三，对于SCC临床试验中广泛接受的非劣效性标准仍有待建立。第四，受试者和临床医生采用非盲法。尽管该研究中选取的主要结局指标（排便频率）是客观的，对完全排便感觉的主观结果的偏差不能完全排除。第五， 既往的治疗史仅限于磨合期前2周，针灸治疗史不详。既往的针刺暴露可能通过影响参与者的期望和信念来影响安慰剂效应的大小。与药物相比，诸如针灸之类的程序性干预措施可能会增强安慰剂效应。第六，参与者的期望和信念对结果的影响程度没有被评估。第七，28次的电针治疗，对某些病人来说可能是个负担。

总之，电针在第3-8周增加CSBMs/wk≥3的患者百分比方面不逊于普芦卡必利，且其具有更好的安全性。电针的效应在8周的治疗期间逐渐累积，持续24周。对于SCC患者，在缓解不适和改善生活质量方面电针和普芦卡必利的效果相似。因此对于SCC而言，电针为一项颇具潜力的治疗方法。 

译稿：卢礼悦 周亚兰

中西合璧述评：宋建钢